Sök i LIBRIS databas

  Utökad sökning


Sökning: onr:"swepub:oai:DiVA.org:liu-75899" > A high-affinity, di...

A high-affinity, dimeric inhibitor of PSD-95 bivalently interacts with PDZ1-2 and protects against ischemic brain damage

Bach, Anders, (författare)
University of Copenhagen
Clausen, Bettina H, (författare)
University of South Denmark
Moller, Magda, (författare)
University of Copenhagen
visa fler...
Vestergaard, Bente, (författare)
University of Copenhagen
Chi, Celestine N, (författare)
Uppsala University
Round, Adam, (författare)
European Molecular Biol Lab
Sorensen, Pernille L, (författare)
University of Copenhagen
Nissen, Klaus B, (författare)
University of Copenhagen
Kastrup, Jette S, (författare)
University of Copenhagen
Gajhede, Michael, (författare)
University of Copenhagen
Jemth, Per, (författare)
Uppsala University
Kristensen, Anders S, (författare)
University of Copenhagen
Lundström, Patrik, (författare)
Linköpings universitet, Molekylär Bioteknik, Linköpings universitet, Tekniska högskolan
Lambertsen, Kate L, (författare)
University of South Denmark
Stromgaard, Kristian, (författare)
University of Copenhagen
visa färre...
Ingår i: Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - National Academy of Sciences. - 0027-8424 .- 1091-6490. ; 109:9, s. 3317-3322
  • Tidskriftsartikel (refereegranskat)
Abstract Ämnesord
  • <p>Inhibition of the ternary protein complex of the synaptic scaffolding protein postsynaptic density protein-95 (PSD-95), neuronal nitric oxide synthase (nNOS), and the N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor is a potential strategy for treating ischemic brain damage, but high-affinity inhibitors are lacking. Here we report the design and synthesis of a novel dimeric inhibitor, Tat-NPEG4(IETDV)(2) (Tat-N-dimer), which binds the tandem PDZ1-2 domain of PSD-95 with an unprecedented high affinity of 4.6 nM, and displays extensive protease-resistance as evaluated in vitro by stability-measurements in human blood plasma. X-ray crystallography, NMR, and small-angle X-ray scattering (SAXS) deduced a true bivalent interaction between dimeric inhibitor and PDZ1-2, and also provided a dynamic model of the conformational changes of PDZ1-2 induced by the dimeric inhibitor. A single intravenous injection of Tat-N-dimer (3 nmol/g) to mice subjected to focal cerebral ischemia reduces infarct volume with 40% and restores motor functions. Thus, Tat-N-dimer is a highly efficacious neuroprotective agent with therapeutic potential in stroke.</p>




drug discovery
ischemic stroke
protein-protein interactions

Publikations- och innehållstyp

ref (ämneskategori)
art (ämneskategori)
ref (ämneskategori)

Hitta via bibliotek

Till lärosätets databas

pil uppåt Stäng

Kopiera och spara länken för att återkomma till aktuell vy