Long Term Outcome and Prediction Models of Cognition, Activities of Daily Living and Nursing Home Placement in Alzheimer’s Disease with Cholinesterase Inhibitor Treatment

• Background Prospective longitudinal studies in Alzheimer's disease (AD) that include cholinesterase inhibitor (ChEI) treatment in routine clinical settings are scarce. The patients vary in severity of the disease, clinical course, rate of progression and response to treatment. Knowledge about the predicted course of the disease, sociodemographic and clinical factors affecting the outcome and the impact of ChEI therapy, could be valuable for clinicians and the social services. This information is also essential for clinical research and for evaluating new therapies. Aims Study aims are to investigate potential predictors of change, differences in long-term outcome and rates of decline, and the time to nursing home placement for ChEI-treated AD patients in clinical practice. Material Swedish Alzheimer Treatment Study - outpatients with a clinical dementia diagnosis, and probable or possible AD, were recruited from memory clinics across Sweden. Cognitive, global and Activities of Daily Living (ADL) assessments were performed at the start of ChEI treatment and every 6 months during the following 3 years. I. 435 donepezil-treated patients II. 843 patients treated with donepezil, rivastigmine or galantamine III. 790 patients treated with donepezil, rivastigmine or galantamine IV. 880 patients treated with donepezil, rivastigmine or galantamine Results I. Regression models predicted 3-year cognitive outcome in ChEI-treated patients with high accuracy at the group level, but not individual patient responses. II. A higher dose of ChEI, male gender, older age, absence of the APOE ε4 allele or usage of NSAIDs/acetylsalicylic acid were predictors of improved cognitive response to ChEI treatment after 6 months, and of a more positive long-term outcome. III. Lower cognitive status at baseline, older age, higher education level, and solitary living were identified as risk factors for faster decline in functional ability, whereas a higher dose of ChEI, regardless of drug agent, was related to a slower instrumental ADL decline. IV. The rate of functional, but not cognitive, deterioration was a strong risk factor for nursing home placement. The males living alone, patients with a substantial increase in adult day care or those receiving a lower mean dose of ChEI during the study exhibited shorter time to institutionalization. Conclusions Instrumental ADL ability is an essential measure for predicting longitudinal outcome and nursing home placement in AD. Patients with more cognitive impairment and older individuals exhibited a better response to ChEI therapy, stressing the importance of treating these groups as well. A higher ChEI dose, irrespective of drug agent, could possibly lead to more favorable cognitive and functional outcomes.

• Popular Abstract in Swedish Bakgrund Alzheimers sjukdom (AD) är den vanligaste formen av demenssjukdom och svarar för ca 60 % av dessa patienter. Sjukdomen har en smygande debut och den sjukliga processen i hjärnan börjar troligen decennier innan den ger kliniska symptom som försämrat minne och organisationsförmåga, språksvårigheter, problem med tidsuppfattning och orientering. Även förmågan att utföra vardagliga sysslor och aktiviteter (ADL) minskar. Orsaken till AD är inte känd men hög ålder och ärftlighet är vanliga riskfaktorer. Vid AD har hjärnan bl a brist på signalsubstansen acetylkolin och detta har beskrivits som en orsak till kognitiv försämring. Baserat på denna hypotes har acetylkolinesterashämmare (ChEI) införts som behandling för AD. Dessa läkemedel ökar mängden acetylkolin och förbättrar kommunikationen mellan nervcellerna. De ChEIs som för närvarande är godkända i Sverige är donepezil, rivastigmine och galantamine. ChEI har visat måttliga förbättringar i kognition, globalt allmäntillstånd och ADL jämfört med placebo för grupper med varierande svårighetsgrad av AD. Variationen mellan individer är dock stor avseende hur bra de svarar på behandlingen. Placebokontrollerade studier får av etiska skäl inte pågå längre än 6 månader. Därför jämförs ofta långtidsstudier med data från tidigare publikationer eller matematiska modeller som kan beräkna utfallet över tid för obehandlade patienter. Syfte Avhandlingen syftar till att öka förståelsen av ChEI i klinisk rutin över lång tid. Förändras sjukdomsförloppet mätt med kognitiva tester och ADL förmåga i jämförelse med obehandlade kohorter? Är det möjligt att förutsäga detta förlopp för grupper av patienter? Finns det sociodemografiska och kliniska faktorer (t ex ålder, utbildning, sjukdomsgrad) som har betydelse för vilka patienter som svarar på behandling, har en bättre långtidsprognos, eller påverkar tiden till särskilt boende (NHP)? Har typ av ChEI eller dos någon betydelse? Det har gjorts mycket få studier av detta på behandlade patienter från en klinisk vardag. Metoder SATS är en öppen, prospektiv, icke randomiserad, multicenter (Malmö huvudcentrum) studie för öppenvårdspatienter som uppfyllde de kliniska diagnoskriterierna för möjlig eller trolig AD. Totalt 1258 individer (varav 63 % kvinnor) har inkluderats från starten 1997 tom stoppdatum mars 2008. Patienterna, de flesta med mild till måttlig AD, behandlades med en av de tre ChEI i klinisk rutin under 3 år. De följdes upp i ett strukturerat program som bl a innefattade kognitiva och ADL-skattningar samt nyttjande av kommunal service vid behandlingsstart, samt var sjätte månad under studiens gång. Val av läkemedel och dosering för den enskilda patienten lämnades helt till läkarens omdöme. De statistiska metoder som främst har använts i manuskripten var avancerade multivariata regressionsmodeller och överlevnadsanalyser. I. 435 donepezil behandlade AD patienter, 38 % fullföljde 3 år, manus avser kognition II. 843 patienter behandlade med någon av de 3 ChEI, minst 3 kognitiva uppföljningar III. 790 patienter behandlade med någon av de 3 ChEI, minst 2 ADL uppföljningar IV. 880 patienter behandlade med någon av de 3 ChEI, varav 206 placerades på NHP Resultat I. Det gick att skapa modeller med hög förklaringsgrad för att förutsäga både 6-månaders behandlingsrespons, och det kognitiva långtidsutfallet för grupper av AD patienter. Kognitivt sämre individer vid behandlingsstart visade bättre svar på ChEI behandling efter 6 månader. II. Manligt kön, högre ålder, avsaknad av APOE ε4 allel, NSAID / acetylsalicylsyrabehandling eller högre medeldos av ChEI var prediktorer för kognitivt bättre behandlingsrespons efter 6 månader och för bättre långtidsutfall. De patienter som avbröt studien hade betydligt sämre kognitiv och ADL förmåga vid behandlingsstart samt fick en lägre medeldos av ChEI, jämfört med dem som fullföljde 3 år. Övriga variabler skilde sig inte mellan de individer som avbröt och de som slutförde studien. III. Snabbare försämring av ADL funktion uppvisade ett samband med lägre kognitiv förmåga vid behandlingsstart, högre ålder, bättre utbildningsnivå och ensamboende. De basala förmågorna "personlig hygien" och "tvättning" försämrades först medan "födointag" och "toalettbesök" var bäst bevarade efter 3 år. De individer som fick lägre medeldos av ChEI oavsett preparat, försämrades hastigare i instrumentella ADL funktioner (IADL). Ingen signifikant skillnad i ADL utfall sågs vid jämförelse av de 3 ChEI. IV. Försämringshastigheten i IADL, men inte i kognitiva funktioner påverkade tiden till NHP. Gruppen ensamboende män visade nästan 4 gånger högre risk att flytta till NHP jämfört med män som bodde med anhörig. De patienter som fick högre medeldos av ChEI, oberoende av läkemedel, visade en signifikant längre tid till NHP. Slutsatser Sammanfattningsvis visades att statistiska modeller kan förutsäga kognitivt och funktionellt långtidsutfall med hög noggrannhet på gruppnivå, men inte för enskilda AD patienter. IADL förmågan har större betydelse för att förutsäga långtidsutfall och tid till NHP än kognitiva tester. Därför bör funktionella utvärderingar anses lika viktiga som kognitiva i framtida kliniska prövningar. Studier inkluderande patientgrupper med skilda sammansättningar av sociodemografiska och kliniska faktorer kan ha olika behandlingsrespons och långtidsresultat. Detta kan vara en förklaring till de heterogena utfall som observerats i olika studier. De patienter som hade en sämre kognitiv förmåga vid behandlingsstart visade bättre behandlingsrespons efter 6 månader, vilket poängterar vikten av att inte utesluta denna grupp från behandling. Vissa individer tolererade en högre dos av ChEI och hos dessa observerades en långsammare försämring av både kognition och IADL, samt längre tid till NHP. Vilket läkemedel (donepezil, rivastigmine eller galantamine) som användes hade ingen betydelse för kortsiktig behandlingsrespons eller långtidsutfall över 3 år. Långsiktiga skyddande faktorer, som den möjliga effekten av NSAIDs kan ta år att utveckla. Därför är resultaten från denna avhandling där AD patienter i klinisk rutin får långtidsbehandling med ChEI viktig. Det är önskvärt att i framtiden fortsätta studera behandlingsrespons och longitudinellt utfall med avseende på patientgruppens demografiska och kliniska sammansättning.

Ämnesord

MEDICIN OCH HÄLSOVETENSKAP  -- Klinisk medicin -- Neurologi (hsv//swe)

MEDICAL AND HEALTH SCIENCES  -- Clinical Medicine -- Neurology (hsv//eng)

MEDICIN OCH HÄLSOVETENSKAP  -- Klinisk medicin (hsv//swe)

MEDICAL AND HEALTH SCIENCES  -- Clinical Medicine (hsv//eng)

Nyckelord

longitudinal studies

nursing home placement

activities of daily living

cognition

Alzheimer's disease

cholinesterase inhibitors

disease progression

predictors

statistical models.

Publikations- och innehållstyp

dok (ämneskategori)

vet (ämneskategori)