Molecular Mechanisms in Hematopoietic Stem Cell Aging

• The blood is composed of many different cell types that through tightly regulated mechanisms are derived from hematopoietic stem cells (HSCs). In addition, HSCs are able to undergo self-renewing divisions whereby new HSCs are produced. This is an extremely important feature of HSCs in order to ensure the existence of the HSC pool that is paramount to provide life-long hematopoiesis. Aging is in general characterized by reduced ability to sustain tissue homeostasis and return to a homeostatic state after stress or trauma. Several alterations arise in the hematopoietic system with advancing age and several of these have been suggested to originate at the level of HSCs. With advancing age a bias toward myeloid cells arises within the hematopoietic system characterized by a reduced production of lymphoid cells. Despite an accumulation of HSCs in aged mice it has been suggested that aged HSCs display a decreased proliferation that depends on p16Ink4a activity. Although we observed (article I) a decreased replicative activity in physiologically aged HSC we found no evidence for increased p16Ink4a activity in these cells. In article II we demonstrated several hematopoietic defects reminiscent of premature HSC aging including anemia, lymphopenia, and myeloid lineage skewing in mice that rapidly accumulate mitochondrial DNA (mtDNA) mutations. This however, was due to distinct differentiation blocks and/or disappearance of downstream progenitors in the absence of several hallmarks of physiological HSC aging such as epigenetic alterations and accumulation of a myeloid biased subset of HSCs. These findings highlight the necessity of intact mitochondrial function for multilineage hematopoiesis but argue against mtDNA mutations as primary drivers of HSC aging. How growth factors and the relevant signaling pathways dictate HSC lineage specification is not fully understood. Aged mice, deficient in the signal adaptor protein LNK (article III), that acts to dampen several extrinsic signaling pathways, did not display repopulating defects otherwise observed in physiologically aged HSCs. This argues that enhanced cytokine signaling can counteract several key aspects of age-associated HSC decline.

• Popular Abstract in Swedish Blodet är sammansatt av många olika typer av mogna celler som är ansvariga för specialiserade roller inom blodsystemet. Röda blodceller transporterar syre till kroppens celler, vita blodceller förser oss med försvar mot mikroorganismer och blodplättar ser till att stoppa blödningar. Nybildning av blodceller behövs kontinuerligt eftersom vissa celler lever bara i några dagar medan andra kan leva i månader eller år. Dessutom när vi blir sjuka eller blöder då uppstår det ett ändrat behov av mogna celler som blodsystemet måste kunna svara omedelbart på. Var kommer alla de mogna cellerna i blodet ifrån? Det finns en väldigt sällsynt celltyp, som sitter i benmärgen och kallas för blodbildande (hematopoetiska) stamceller (HSC). HSC har den unika förmågan att kunna ge upphov till alla blodceller (differentiering) och dessutom att skapa en exakt kopia av sig själv i en process kallad självförnyelse. För att kunna skapa mogna celler då genomgår HSC en differentieringsprocess som i början ger upphov till olika stadier av allt mognare celltyper som succesivt förlorar förmågan att bilda de olika blodcellerna tills slutligen en viss mogen blodcells har skapats. Att HSC kan självförnyas, försäkrar att HSC kan stå för blodbildning livet ut. Men det finns ett problem. När vi blir äldre ökar risken för vissa blodrelaterade sjukdomar, bland annat cancer och dessutom minskar blodets förmåga att kämpa emot infektioner. Dessa åldersrelaterade ändringar i blodet tror man kan vara orsakade av förändringar i de blodbildande stamcellerna. Denna avhandling är fokuserad på molekylära mekanismer som tros kunna orsaka åldersrelaterade förändringar i HSC funktion. Trots att antalet HSC ökar i åldrande möss har det hävdats att gamla HSC inte delar sig lika ofta som unga. Ökad aktivitet av ett celldelnings hämmande protein p16, har föreslagits orsaka denna egenskap samt att vissa gamla HSC delar sig inte alls. I artikel I i denna avhandling undersökte vi aktiviteten av p16 i HSC från normalt åldrade möss. Vi kom fram till att trots gamla HSC delar sig inte lika ofta som unga HSC har de en omfattande celldelnings förmåga och samtidigt kunde vi inte hitta något bevis på p16 aktivitet i gamla HSC. I våra celler finns olika organeller och en av de, mitokondrier, förser celler med bland annat molekyler (ATP) vilka används som energikälla för att driva diverse cellulära processer. Mitokondrier har sitt eget DNA (mtDNA) och uppsamlad skada på det leder till uppkomst av olika kropps och cellulära förändringar i möss som vanligt vis kopplas till åldrande. I artikel II undersökte vi om förändringar som uppstår i blodet, på grund av ökad frekvens av mtDNA skada, orsakas av tidigt åldrande av HSC. Vi kom fram till att intakt funktion av mitokondrier är nödvändig för normal blodbildning men att mtDNA skada på egen hand driver inte åldrande av HSC. I artikel III har vi analyserat stamcellsfunktion i möss som saknar genen LNK, vilken är involverad i omvandling av signaler från signalmolekyler (cytokiner). HSC från normala gamla möss visade flera funktionella defekter medan gamla HSC som saknar LNK förvånande uppförde sig som unga stamceller. Dessa resultat ger därför en viktig insikt i vilka mekanismer är involverade i att bevara stamcellfunktion i blodsystemet.

Ämnesord

MEDICIN OCH HÄLSOVETENSKAP  -- Medicinska och farmaceutiska grundvetenskaper -- Cell- och molekylärbiologi (hsv//swe)

MEDICAL AND HEALTH SCIENCES  -- Basic Medicine -- Cell and Molecular Biology (hsv//eng)

MEDICIN OCH HÄLSOVETENSKAP  -- Medicinska och farmaceutiska grundvetenskaper -- Immunologi inom det medicinska området (hsv//swe)

MEDICAL AND HEALTH SCIENCES  -- Basic Medicine -- Immunology in the medical area (hsv//eng)

Publikations- och innehållstyp

dok (ämneskategori)

vet (ämneskategori)