New models for relapsing polychondritis and rheumatoid arthritis : focus on the tissue specific immune response

• Relapsing polychondritis (RP) and rheumatoid arthritis (RA) are autoimmune diseases where an inappropriate immune response destroys cartilage. In RP, the ears, larynx, nose and joints are affected, while the most prominent sign of RA is arthritis. For ethical reasons many experiments can not be performed in man, and consequently animal models are needed. To investigate the complexity of the tissue specific immune response in cartilage, we developed new animal models for RP and RA. The models were induced by immunization with two cartilage proteins; matrilin-1, mainly expressed in tracheal cartilage, and COMP, detected in tracheal as well as joint cartilage. The new models were named matrilin-1 induced relapsing polychondritis (MIRP) and cartilage oligomeric matrix protein induced arthritis (COMPIA). Contrary to all of the previously published models for RP, the MIRP model reflects symptoms from the larynx, nose and kidneys, like in patients with RP. This model was dependent on alphabeta T cells (rats), B cells (mice) and MHC- as well as non-MHC genes (rats). Furthermore, when matrilin-1 specific monoclonal antibodies were injected into mice, we could induce an erosive inflammation in the cartilage of the respiratory tract which indicated that the antibodies were pathogenic. We could also demonstrate that the extraarticular cartilage was affected in the collagen induced arthritis (CIA), but not in the pristane induced arthritis (PIA), both models commonly used to mimic RA. Our COMPIA model differed in several aspects to the CIA and the PIA. The main difference being that the E3 rat strain, known as a non-responder in other RA models, was susceptible to immunization. The results from the MIRP model were followed up in patients with RP. We detected antibodies to matrilin-1 in sera from 13 out of 97 RP patients. Through injecting patient sera into mice and through inhibition assays, we concluded that the antibodies to matrilin-1 detected in the RP patients were specific and bound murine cartilage of the respiratory tract. Our findings will be valuable for future investigations on the pathogenesis of rheumatic diseases and of diseases where the respiratory tract is affected by inflammation. Our results may also be useful in developing strategies for protecting a selected cartilage tissue from an autoimmune attack.

• Popular Abstract in Swedish Inflammerat brosk i halsen. Rethosta eller andningsbesvär. Autoimmuna sjukdomar uppstår när immunförsvaret angriper och bryter ner den egna kroppens vävnader. Då kroppen infekteras av bakterier eller virus är immunförsvarets ökade aktivitet däremot en normal skyddsmekanism. Exempel på vanligt förekommande autoimmuna sjukdomar är diabetes, reumatoid artrit (RA) och multipel skleros (MS) vid vilka immunförsvaret angriper bukspottkörtel, leder respektive nervsystem. Relapserande polykondrit (förkortat polykondrit) är en autoimmun reumatisk sjukdom, där brosket i leder, näsrygg, öron och strupe inflammeras. Vid både RA och polykondrit blir således leder angripna, vilket kallas artrit. Vid RA kan även strupbrosket påverkas, men i en mildare form än hos patienter med polykondrit. Majoriteten av RA patienterna blir då hesa eller får rethosta, medan patienter med polykondrit kan utveckla allvarliga andningsbesvär. Orsaken till att de båda sjukdomarna ger så olika symptom är oklart. En teori är att immunförsvaret ”ser” och därefter attackerar olika broskproteiner, vilket leder till olika typer av vävnadsskada. Av etiska skäl kan många experiment inte utföras på människa. Djurmodeller, där djuren utvecklar likartade symptom som människor, används därför som en alternativ metod för att undersöka vilka mekanismer som styr humana sjukdomar. För att bättre förstå de bakomliggande orsakerna till RA och polykondrit, utvecklade vi nya djurmodeller för dessa båda sjukdomar. När vi injicerade råttor med matrilin-1, ett broskprotein som framför allt finns i strupbrosk, fick djuren inandningsbesvär, destruktion av näsryggen och blod i urinen. Alla dessa symptom kan man se hos patienter med polykondrit. Vi kallade därför vår nya djurmodell "matrilin-1 inducerad relapserande polykondrit” (MIRP). Den nya modellen speglade andra symptom än vad som publicerats vid tidigare RP modeller, där djuren utvecklat inflammation i leder och öron. Vi kunde också konstatera att ett flertal olika immunförsvarsceller (T celler och B celler) krävdes, för att djuren skulle bli sjuka samt att endast vissa rått- respektive musstammar utvecklade andningsbesvär. För att undersöka varför och hur ledbrosket angrips på olika sätt hos RA patienter med ledinflammation, utvecklade vi också en ny modell för RA. Vi gjorde detta genom att injicera råttor med COMP, ett broskprotein som finns i både strupborsk och ledbrosk. Den nya modellen skiljde sig på flera punkter från tidigare RA modeller. Den största skillnaden var att råttstammar som normalt inte brukar utveckla artrit blev sjuka, medan andra stammar blev mindre sjuka. Detta tyder på att de gener som avgör råttans stam spelar stor roll för vilken typ av experimentell artrit som ska utvecklas. Resultaten från MIRP modellen överförde vi till patienter med polykondrit. Vi analyserade blod från polykondrit patienter och kunde hos 13 av 97 patienter se en ökad halt av antikroppar mot matrilin-1. Detta tyder på att immunförsvaret är aktivt och försöker bryta ner sitt eget matrilin-1. Vi kunde även korrelera mängden antikroppar med andningsbesvärens svårighetsgrad. Till sist kan vi konstatera att matrilin-1 har betydelse för utveckling av andningsbesvär, såväl hos människa som hos djur. Matrilin-1 skulle därför vara en lämplig markör för att tidigt kunna upptäcka patienter med risk för att utveckla denna typ av symptom. Vi har dessutom visat att COMP har betydelse för att artrit ska uppstå. Vi drar därför slutsatsen att patienter med reumatiska sjukdomar, där brosk blir inflammerat, uppvisar olika kliniska symptom beroende på vilket eller vilka broskproteiner som immunförsvaret "ser" och därefter angriper.

Ämnesord

MEDICIN OCH HÄLSOVETENSKAP  -- Medicinska och farmaceutiska grundvetenskaper -- Immunologi inom det medicinska området (hsv//swe)

MEDICAL AND HEALTH SCIENCES  -- Basic Medicine -- Immunology in the medical area (hsv//eng)

Nyckelord

relapsing polychondritis / rheumatoid arthritis / matrilin-1 / collagen / model

Clinical biology

Klinisk biologi

Publikations- och innehållstyp

dok (ämneskategori)

vet (ämneskategori)