A meta-analysis of publicly available summary statistics on multiple sclerosis combined with three Nordic multiple sclerosis cohorts (21,079 cases, 371,198 controls) revealed seven sequence variants associating with multiple sclerosis, not reported previously. Using polygenic risk scores based on public summary statistics of variants outside the major histocompatibility complex region we quantified genetic overlap between common autoimmune diseases in Icelanders and identified disease clusters characterized by autoantibody presence/absence. As multiple sclerosis-polygenic risk scores captures the risk of primary biliary cirrhosis and vice versa (P = 1.6 × 10-7, 4.3 × 10-9) we used primary biliary cirrhosis as a proxy-phenotype for multiple sclerosis, the idea being that variants conferring risk of primary biliary cirrhosis have a prior probability of conferring risk of multiple sclerosis. We tested 255 variants forming the primary biliary cirrhosis-polygenic risk score and found seven multiple sclerosis-associating variants not correlated with any previously established multiple sclerosis variants. Most of the variants discovered are close to or within immune-related genes. One is a low-frequency missense variant in TYK2, another is a missense variant in MTHFR that reduces the function of the encoded enzyme affecting methionine metabolism, reported to be dysregulated in multiple sclerosis brain.
Bos, Steffan DaniëlOslo university hospital,University of Oslo
(författare)
Ingason, AndresdeCODE Genetics/Amgen, Inc.
(författare)
Euesden, JackUniversity of Bristol,deCODE Genetics/Amgen, Inc.,King's College London
(författare)
Sulem, PatrickdeCODE Genetics/Amgen, Inc.
(författare)
Thorleifsson, GudmardeCODE Genetics/Amgen, Inc.
(författare)
Gustafsson, OmardeCODE Genetics/Amgen, Inc.
(författare)
Johannesson, AriNational University Hospital of Iceland
(författare)
Geirsson, Arni J.National University Hospital of Iceland
(författare)
Thorsson, Arni V.National University Hospital of Iceland
(författare)
Sigurgeirsson, BardurUniversity of Iceland
(författare)
Ludviksson, Bjorn RunarNational University Hospital of Iceland,University of Iceland
(författare)
Olafsson, EliasNational University Hospital of Iceland,University of Iceland
(författare)
Kristjansdottir, HelgaNational University Hospital of Iceland
(författare)
Jonasson, Jon G.University of Iceland,National University Hospital of Iceland
(författare)
Olafsson, Jon HjaltalinUniversity of Iceland
(författare)
Orvar, Kjartan B.
(författare)
Benediktsson, RafnUniversity of Iceland,National University Hospital of Iceland
(författare)
Bjarnason, RagnarNational University Hospital of Iceland,University of Iceland
(författare)
Kristjansdottir, Sjofn
(författare)
Gislason, ThorarinnNational University Hospital of Iceland,University of Iceland
(författare)
Valdimarsson, Trausti
(författare)
Mikaelsdottir, EvgeniadeCODE Genetics/Amgen, Inc.
(författare)
Sigurdsson, SnaevardeCODE Genetics/Amgen, Inc.
(författare)
Jonsson, StefandeCODE Genetics/Amgen, Inc.
(författare)
Rafnar, ThorunndeCODE Genetics/Amgen, Inc.
(författare)
Aarsland, DagStavanger University Hospital,King's College London
(författare)
Djurovic, SrdjanOslo university hospital
(författare)
Fladby, TormodAkershus University Hospital
(författare)
Knudsen, Gun PeggyNorwegian Institute of Public Health
(författare)
Celius, Elisabeth G.University of Oslo,Oslo university hospital
(författare)
Myhr, Kjell MortenUniversity of Bergen,Haukeland University Hospital
(författare)
Grondal, GerdurNational University Hospital of Iceland
(författare)
Steinsson, KristjanNational University Hospital of Iceland
(författare)
Valdimarsson, HelgiUniversity of Iceland,National University Hospital of Iceland
(författare)
Bjornsson, SigurdurNational University Hospital of Iceland
(författare)
Bjornsdottir, Unnur S.National University Hospital of Iceland
(författare)
Bjornsson, Einar S.National University Hospital of Iceland,University of Iceland
(författare)
Nilsson, BjornLund University,Lunds universitet,Avdelningen för hematologi och transfusionsmedicin,Institutionen för laboratoriemedicin,Medicinska fakulteten,Division of Hematology and Transfusion Medicine,Department of Laboratory Medicine,Faculty of Medicine(Swepub:lu)klin-bni
(författare)
Andreassen, Ole A.Oslo university hospital
(författare)
Alfredsson, LarsStockholm County Council,Karolinska Institutet
(författare)
Hillert, JanKarolinska Institutet
(författare)
Kockum, Ingrid SkeltonKarolinska Institutet
(författare)
Masson, GislideCODE Genetics/Amgen, Inc.
(författare)
Thorsteinsdottir, UnnurUniversity of Iceland,deCODE Genetics/Amgen, Inc.
(författare)
Gudbjartsson, Daniel F.deCODE Genetics/Amgen, Inc.,University of Iceland
(författare)
Stefansson, HreinndeCODE Genetics/Amgen, Inc.
(författare)
Hjaltason, HaukurUniversity of Iceland,National University Hospital of Iceland
(författare)
Harbo, Hanne F.University of Oslo,Oslo university hospital
(författare)
Olsson, TomasKarolinska Institutet
(författare)
Jonsdottir, IngileifNational University Hospital of Iceland,University of Iceland,deCODE Genetics/Amgen, Inc.
(författare)
Stefansson, KariUniversity of Iceland,deCODE Genetics/Amgen, Inc.
(författare)