| 1. |
- Mcgowan, Asmaa, et al.
(författare)
-
Injectable Biodegradable Silica Depot for Controlled Subcutaneous Delivery of Antisense Oligonucleotides with beyond Monthly Administration
- 2023
-
Ingår i: Molecular Pharmaceutics. - : AMER CHEMICAL SOC. - 1543-8384 .- 1543-8392. ; 21:1, s. 143-151
-
Tidskriftsartikel (refereegranskat)abstract
- Single-stranded antisense oligonucleotides (ASOs) are typically administered subcutaneously once per week or monthly. Less frequent dosing would have strong potential to improve patient convenience and increase adherence and thereby for some diseases result in more optimal therapeutic outcomes. Several technologies are available to provide sustained drug release via subcutaneous (SC) administration. ASOs have a high aqueous solubility and require relatively high doses, which limits the options available substantially. In the present work, we show that an innovative biodegradable, nonporous silica-based matrix provides zero-order release in vivo (rats) for at least 4 weeks for compositions with ASO loads of up to about 100 mg/mL (0.5 mL injection) without any sign of initial burst. This implies that administration beyond once monthly can be feasible. For higher drug loads, substantial burst release was observed during the first week. The concentrations of unconjugated ASO levels in the liver were found to be comparable to corresponding bolus doses. Additionally, infusion using a minipump shows a higher liver exposure than SC bolus administration at the same dose level and, in addition, clear mRNA knockdown and circulating protein reduction comparable to SC bolus dosing, hence suggesting productive liver uptake for a slow-release administration.
|
|
| 2. |
- Dong, Jin, et al.
(författare)
-
Understanding Statin-Roxadustat Drug–Drug-Disease Interaction Using Physiologically-Based Pharmacokinetic Modeling
- 2023
-
Ingår i: Clinical Pharmacology and Therapeutics. - : John Wiley & Sons. - 0009-9236 .- 1532-6535. ; 114:4, s. 825-835
-
Tidskriftsartikel (refereegranskat)abstract
- A different drug–drug interaction (DDI) scenario may exist in patients with chronic kidney disease (CKD) compared with healthy volunteers (HVs), depending on the interplay between drug–drug and disease (drug-drug-disease interaction (DDDI)). Physiologically-based pharmacokinetic (PBPK) modeling, in lieu of a clinical trial, is a promising tool for evaluating these complex DDDIs in patients. However, the prediction confidence of PBPK modeling in the severe CKD population is still low when nonrenal pathways are involved. More mechanistic virtual disease population and robust validation cases are needed. To this end, we aimed to: (i) understand the implications of severe CKD on statins (atorvastatin, simvastatin, and rosuvastatin) pharmacokinetics (PK) and DDI; and (ii) predict untested clinical scenarios of statin-roxadustat DDI risks in patients to guide suitable dose regimens. A novel virtual severe CKD population was developed incorporating the disease effect on both renal and nonrenal pathways. Drug and disease PBPK models underwent a four-way validation. The verified PBPK models successfully predicted the altered PKs in patients for substrates and inhibitors and recovered the observed statin-rifampicin DDIs in patients and the statin-roxadustat DDIs in HVs within 1.25- and 2-fold error. Further sensitivity analysis revealed that the severe CKD effect on statins PK is mainly mediated by hepatic BCRP for rosuvastatin and OATP1B1/3 for atorvastatin. The magnitude of statin-roxadustat DDI in patients with severe CKD was predicted to be similar to that in HVs. PBPK-guided suitable dose regimens were identified to minimize the risk of side effects or therapeutic failure of statins when co-administered with roxadustat.
|
|
| 3. |
- Gennemark, Peter, et al.
(författare)
-
An oral antisense oligonucleotide for PCSK9 inhibition
- 2021
-
Ingår i: Science Translational Medicine. - : AMER ASSOC ADVANCEMENT SCIENCE. - 1946-6234 .- 1946-6242. ; 13:593
-
Tidskriftsartikel (refereegranskat)abstract
- Inhibitors of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) reduce low-density lipoprotein (LDL) cholesterol and are used for treatment of dyslipidemia. Current PCSK9 inhibitors are administered via subcutaneous injection. We present a highly potent, chemically modified PCSK9 antisense oligonucleotide (ASO) with potential for oral delivery. Past attempts at oral delivery using earlier-generation ASO chemistries and transient permeation enhancers provided encouraging data, suggesting that improving potency of the ASO could make oral delivery a reality. The constrained ethyl chemistry and liver targeting enabled by N-acetylgalactosamine conjugation make this ASO highly potent. A single subcutaneous dose of 90 mg reduced PCSK9 by >90% in humans with elevated LDL cholesterol and a monthly subcutaneous dose of around 25 mg is predicted to reduce PCSK9 by 80% at steady state. To investigate the feasibility of oral administration, the ASO was coformulated in a tablet with sodium caprate as permeation enhancer. Repeated oral daily dosing in dogs resulted in a bioavailability of 7% in the liver (target organ), about fivefold greater than the plasma bioavailability. Target engagement after oral administration was confirmed by intrajejunal administration of a rat-specific surrogate ASO in solution with the enhancer to rats and by plasma PCSK9 and LDL cholesterol lowering in cynomolgus monkey after tablet administration. On the basis of an assumption of 5% liver bioavailability after oral administration in humans, a daily dose of 15 mg is predicted to reduce circulating PCSK9 by 80% at steady state, supporting the development of the compound for oral administration to treat dyslipidemia.
|
|
| 4. |
- Gustafsson, Sara, Biträdande professor, 1974-, et al.
(författare)
-
Verksamhetsberättelse 2020 : Centrum för kommunstrategiska studier CKS
- 2021
-
Rapport (övrigt vetenskapligt/konstnärligt)abstract
- Centrum för kommunstrategiska studier (CKS) är ett centrum för forskning och samverkan vid Linköpings universitet, med syfte att bedriva samhällsrelevant kommunstrategisk forskning med en interaktiv ansats där mötet mellan forskare och kommunföreträdare är i fokus. CKS ska verka för att mötet mellan universitet och kommuner blir ömsesidigt berikande och kunskapsbyggande och att det bidrar till såväl högkvalitativ forskning som till kommuners verksamhetsutveckling och samhällsnytta.CKS forskning och samverkan bedrivs inom ramarna för CKS inriktningsdokument som beslutas av CKS styrelse. CKS verksamhet relaterar till de mål och kunskapsfält som fastslås i inriktningsdokumentet. Under perioden 2019–2021 arbetar CKS inom följande kunskapsfält:Lokal politik och demokratiLokal styrning, organisering och välfärdLokal utveckling och samhällsplaneringForskning och samverkan kopplat till kunskapsfälten tar avstamp i olika teoretiska perspektiv och olika samhällsutmaningar. Det övergripande målet för CKS är att utveckla och fördjupa kommunstrategiskt relevant kunskap till stöd för en långsiktigt hållbar samhällsutveckling. Det övergripande målet, tillsammans med följande syften är vägledande för CKS verksamhet:Att bedriva och stödja forskning inom kommunstrategiskt relevanta områden med hög vetenskaplig kvalitet;Att bedriva och utveckla forskning interaktivt och i samverkan med kommunala och kommunrelaterade verksamheter, för att säkerställa ömsesidigt lärande och strategisk relevans;Att skapa möten och kunskapsutbyte mellan forskare, politiker och tjänstepersoner inom kommunala och kommunrelaterade verksamheter.2020 – ett annorlunda årVerksamhetsåret 2020 har präglats av den pågående pandemin. Verksamhetenhar begränsats men de flesta möten har ändå kunnat genomföras om än i stor utsträckning digitalt. Det har krävts mycket flexibilitet och kreativa lösningar. Pandemin till trots så har det varit god uppslutning och givande kunskapsutbyte på de fysiska och digitala möten som arrangerats under året, som till exempel kommundagen, nätverksträ™ffar, seminarieserie och ledarskapsutbildning. Forskningsmässigt har 2020 varit ett produktivt år. Grundstödet från samverkanskommunerna, regionen och universitetet har möjliggjort forskningsprojekt som i flera fall kunnat växlas upp genom ansökningar som blivit beviljade av forskningsråd och andra finansiärer. CKS forskare har även publicerat ett tiotal rapporter inom CKS rapportserie och ett flertal artiklar i internationella vetenskapliga tidskrifter. Vidare har samarbetet med forskare i andra forskningsmiljöer stärkts under året, både vid Linköpings universitet och vid andra lärosäten.När verksamhetsåret summeras visas det på en vital och interaktivforskningsmiljö i linje med verksamhetens mål på både kort och lång sikt. CKS befäster sin position som en efterfrågad miljö för kommunrelevant forskning.
|
|
| 5. |
-
Verksamhetsberättelse 2019 : Centrum för kommunstrategiska studier
- 2020
-
Rapport (övrigt vetenskapligt/konstnärligt)abstract
- Under verksamhetsåret 2019 har den vetenskapliga produktionen vid CKS fortsatt att hålla i stort sett samma höga nivå som för året 2018, då en ökning av antalet vetenskapliga publikationer kunde noteras i förhållande till tidigare år. Grundstödet från samarbetskommunerna, universitetet och regionen har möjliggjort forskningsprojekt som i flera fall kunnat skalas upp genom ansökningar till forskningsråd och andra finansiärer. I takt med nivån av externa forskningsprojekt som inbegriper medarbetare vid CKS har mängden publikationer i nationella och internationella sammanhang kunnat hålla en fortsatt hög nivå. Under 2019 har CKS medarbetare publicerat 20 artiklar i vetenskapligt granskade tidskrifter, 11 böcker och bokkapitel, 13 rapporter, främst i CKS rapportserie, men även för Svenskt Vatten Utveckling (SVU) och Sveriges kommuner och regioner (dåvarande SKL). Till detta kommer en lång rad konferensbidrag, populärvetenskapliga artiklar, krönikor och debattinlägg. CKS medarbetare har medverkat i såväl nationell som lokal TV och radio, som i en mängd tidningsartiklar, bloggar och andra media.Bland de externfinansierade forskningsprojekten som löpt på under 2019 märks ”Coast4us”, ett projekt som finansieras av EU/Interreg och handlar om medborgarinflytande i kustnära samhällsplanering; ”Inframaint” som studerar hantering av kommunala anläggningstillgångar i ett livscykelperspektiv, med stöd från Stiftelsen för miljöstrategisk forskning (Mistra); forskningsprojekt om koalitionsbyggande i den kommunala politiken, med finansiering av SKL, projekt om kunskapsstyrning i besöksnäringen, med finansiering av Tillväxtverket, samt ett projekt med stöd av Svenskt Vatten som studerar styrning och organisering av VA i svenska kommuner. Under 2019 har även ett antal nya projekt och samarbeten beviljats externa medel från bland annat Forte (planeringsprojekt om mellankommunal samverkan inom socialtjänsten) Nordiska rådet (nätverksstöd), följeforskningsprojekt i samarbete med Region Östergötland, samt samarbetsprojekt med Motala kommun, Finansdepartementet, och Kommunalekonomernas förening.När det gäller de arenor och mötesplatser som CKS arrangerar inom samverkansverksamheten ”CKS Lärande”, har aktiviteterna fortsatt utvecklas i enlighet med satta syften och målsättningar. CKS seminarieserie har under våren 2019 genomförts under temat ”En hållbar framtid”, med välbesökta seminarier i Vadstena, Valdemarsvik och Linköping. Hösten 2019 gick seminarieserien med tema ”Kommunal ekonomi”, då Norrköping, Motala och Kisa var värdkommuner för arrangemangen. Utbildningen för kommunala chefer som CKS erbjuder under namnet ”Ledarskap i kommuner” genomförs under läsåret 2019/2020 som ett interludium i form av ”Återträffar”, där tidigare kursdeltagare får möjlighet att reflektera och diskutera ledarskap i såväl retrospekt som utmaningar framåt. Samtidigt pågår planeringen för en ny och utvecklad ”Ledarskap i kommuner”, som sjösätts hösten 2020. Utöver dessa aktiviteter har vi fortsatt att arbeta som kunskapsresurs i nätverken för ledande kommunpolitiker och ledande kommunala tjänstepersoner i Östergötland med omnejd, deltagit i nätverk för kommunsekreterare/ kanslichefer samt fortsatt kunskapsutbytet med kommunenheten vid Finansdepartementet. Till detta kommer en rad samverkansaktiviteter som beskrivs i mer detalj längre fram i denna verksamhetsberättelse.CKS Forskningsstöd är ytterligare en del av verksamheten som ska gynna kommunstrategisk forskning vid Linköpings universitet. En andel av bidragen från samverkansavtalen används för att stödja kommunstrategisk forskning vid andra avdelningar på Linköpings universitet. År 2019 sjösattes följande fyra nya forskningsprojekt som totalt beviljats 5,6 miljoner kronor i forskningsstöd, med projektledare från fyra olika ämnen vid universitetet:Lena Högberg (Företagsekonomi) ”Organisering och styrning för balans mellan tillit och kontroll på en kundvalsmarknad för hemtjänst”.Bo Persson (Statsvetenskap): ”Utbildningspolitik som verktyg i regional utvecklingspolitik: Kommunerna och regional samverkan om yrkesutbildning”.Andreas Fejes (Vuxenpedagogik): ”Svenska för invandrare – att organisera för inkludering”.Peo Hansen, (Migration och etnicitet): ”Kommunalt flyktingmottagande och konflikten om framtidens statsfinanser”.Under år 2019 har ett antal anställningar genomförts. Våren 2019 anställdes Susanne Wallman Lundåsen, docent i statsvetenskap från Mittuniversitetet, som universitetslektor i vid CKS, i konkurrens med ett stort antal sökande. Under våren anställdes även Erik Eriksson som biträdande lektor och Richard Öhrvall erhöll en tjänst som postdoktor. CKS har fortsatt sin satsning på kommunikation och under året knutit kommunikatör Marie- Louise Elebring till verksamheten. Under hösten 2019 har CKS utlyst ytterligare två postdoktorsanställningar och totalt fyra forskningsassistenter har rekryterats till avdelningen under året. Våren 2019 hade CKS även samarbete med avdelningen för statsvetenskap genom tre praktikplatser för studenter vid mastersutbildningen i statsvetenskap. För att ytterligare stärka upp våra forskningsfält och enskilda forskningsprojekt samarbetar CKS med flera avdelningar på Linköpings universitet, där forskare erbjuds forskningstid på CKS genom delade anställningar.Bokslutet för verksamhetsåret 2019 visar ett minskat överskott, vilket är i linje med intentionerna i budget inför 2019. I förhållande till tidigare år har större del av de ackumulerade medlen har tagits i anspråk för att bemanna forskningsprojekt och samverkansaktiviteter. Som beskrivs ovan har detta skett såväl genom långsiktig rekrytering, som tidsbegränsade anställningar och delade tjänster.
|
|
