| 51. |
- Lesniak, Anna, et al.
(författare)
-
High-throughput screening and radioligand binding studies reveal monoamine oxidase-B as the primary binding target for D-deprenyl
- 2016
-
Ingår i: Life Sciences. - : Elsevier BV. - 0024-3205 .- 1879-0631. ; 152, s. 231-237
-
Tidskriftsartikel (refereegranskat)abstract
- Aims: D-deprenyl is a useful positron emission tomography tracer for visualization of inflammatory processes. Studies with [C-11]-D-deprenyl showed robust uptake in peripheral painful sites of patients with rheumatoid arthritis or chronic whiplash injury. The mechanism of preferential D-deprenyl uptake is not yet known, but the existence of a specific binding site was proposed. Thus, in the present study, we sought to identify the binding site for D-deprenyl and verify the hypothesis about the possibility of monoamine oxidase enzymes as major targets for this molecule. Main methods: A high-throughput analysis of D-deprenyl activity towards 165 G-protein coupled receptors and 84 enzyme targets was performed. Additionally, binding studies were used to verify the competition of [H-3]D-deprenyl with ligands specific for targets identified in the high-throughput screen. Key findings: Our high-throughput investigation identified monoamine oxidase-B, monoamine oxidase-A and angiotensin converting enzyme as potential targets for D-deprenyl. Further competitive [3H] D-deprenyl binding studies with specific inhibitors identified monoamine oxidase-B as the major binding site. No evident high-affinity hits were identified among G-protein coupled receptors. Significance: Our study was the first to utilize a high-throughput screening approach to identify putative D-deprenyl targets. It verified 249 candidate proteins and confirmed the role of monoamine oxidase - B in D-deprenyl binding. Our results add knowledge about the possible mechanism of D-deprenyl binding, which might aid in explaining the increased uptake of this compound in peripheral inflammation. Monoamine oxidase-B will be further investigated in future studies utilizing human inflamed synovium.
|
|
| 52. |
- Lyssenko, Valeriya, et al.
(författare)
-
Pleiotropic Effects of GIP on Islet Function Involve Osteopontin
- 2011
-
Ingår i: Diabetes. - : American Diabetes Association. - 1939-327X .- 0012-1797. ; 60:9, s. 2424-2433
-
Tidskriftsartikel (refereegranskat)abstract
- OBJECTIVE-The incretin hormone GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide) promotes pancreatic beta-cell function by potentiating insulin secretion and beta-cell proliferation. Recently, a combined analysis of several genome-wide association studies (Meta-analysis of Glucose and Insulin-Related Traits Consortium [MAGIC]) showed association to postprandial insulin at the GIP receptor (GIPR) locus. Here we explored mechanisms that could explain the protective effects of GIP on islet function. RESEARCH DESIGN AND METHODS-Associations of GIPR rs10423928 with metabolic and anthropometric phenotypes in both nondiabetic (N = 53,730) and type 2 diabetic individuals (N = 2,731) were explored by combining data from 11 studies.Insulin secretion was measured both in vivo in nondiabetic subjects and in vitro in islets from cadaver donors. Insulin secretion was also measured in response to exogenous GIP. The in vitro measurements included protein and gene expression as well as measurements of beta-cell viability and proliferation. RESULTS-The A allele of GIPR rs10423928 was associated with impaired glucose- and GIP-stimulated insulin secretion and a decrease in BMI, lean body mass, and waist circumference. The decrease in BMI almost completely neutralized the effect of impaired insulin secretion on risk of type 2 diabetes. Expression of GIPR mRNA was decreased in human islets from carriers of the A allele or patients with type 2 diabetes. GIP stimulated osteopontin (OPN) mRNA and protein expression. OPN expression was lower in carriers of the A allele. Both GIP and OPN prevented cytokine-induced reduction in cell viability (apoptosis). In addition, OPN stimulated cell proliferation in insulin-secreting cells. CONCLUSIONS-These findings support beta-cell proliferative and antiapoptotic roles for GIP in addition to its action as an incretin hormone. Identification of a link between GIP and OPN may shed new light on the role of GIP in preservation of functional beta-cell mass in humans. Diabetes 60:2424-2433, 2011
|
|
| 53. |
- Lövdén, Martin, et al.
(författare)
-
The dimensionality of between-person differences in white matter microstructure in old age
- 2013
-
Ingår i: Human Brain Mapping. - : Wiley. - 1065-9471 .- 1097-0193. ; 34:6, s. 1386-1398
-
Tidskriftsartikel (refereegranskat)abstract
- Between-person differences in white matter microstructure may partly generalize across the brain and partly play out differently for distinct tracts. We used diffusion-tensor imaging and structural equation modeling to investigate this issue in a sample of 260 adults aged 60–87 years. Mean fractional anisotropy and mean diffusivity of seven white matter tracts in each hemisphere were quantified. Results showed good fit of a model positing that individual differences in white matter microstructure are structured according to tracts. A general factor, although accounting for variance in the measures, did not adequately represent the individual differences. This indicates the presence of a substantial amount of tract-specific individual differences in white matter microstructure. In addition, individual differences are to a varying degree shared between tracts, indicating that general factors also affect white matter microstructure. Age-related differences in white matter microstructure were present for all tracts. Correlations among tract factors did not generally increase as a function of age, suggesting that aging is not a process with homogenous effects on white matter microstructure across the brain. These findings highlight the need for future research to examine whether relations between white matter microstructure and diverse outcomes are specific or general. Hum Brain Mapp, 2012. © 2012 Wiley Periodicals, Inc.
|
|
| 54. |
|
|
| 55. |
- Mullins, Niamh, et al.
(författare)
-
Dissecting the Shared Genetic Architecture of Suicide Attempt, Psychiatric Disorders, and Known Risk Factors
- 2022
-
Ingår i: Biological Psychiatry. - : Elsevier. - 0006-3223 .- 1873-2402. ; 91:3, s. 313-327
-
Tidskriftsartikel (refereegranskat)abstract
- BACKGROUND: Suicide is a leading cause of death worldwide, and nonfatal suicide attempts, which occur far more frequently, are a major source of disability and social and economic burden. Both have substantial genetic etiology, which is partially shared and partially distinct from that of related psychiatric disorders.METHODS: We conducted a genome-wide association study (GWAS) of 29,782 suicide attempt (SA) cases and 519,961 controls in the International Suicide Genetics Consortium (ISGC). The GWAS of SA was conditioned on psychiatric disorders using GWAS summary statistics via multitrait-based conditional and joint analysis, to remove genetic effects on SA mediated by psychiatric disorders. We investigated the shared and divergent genetic architectures of SA, psychiatric disorders, and other known risk factors.RESULTS: Two loci reached genome-wide significance for SA: the major histocompatibility complex and an intergenic locus on chromosome 7, the latter of which remained associated with SA after conditioning on psychiatric disorders and replicated in an independent cohort from the Million Veteran Program. This locus has been implicated in risk-taking behavior, smoking, and insomnia. SA showed strong genetic correlation with psychiatric disorders, particularly major depression, and also with smoking, pain, risk-taking behavior, sleep disturbances, lower educational attainment, reproductive traits, lower socioeconomic status, and poorer general health. After conditioning on psychiatric disorders, the genetic correlations between SA and psychiatric disorders decreased, whereas those with nonpsychiatric traits remained largely unchanged.CONCLUSIONS: Our results identify a risk locus that contributes more strongly to SA than other phenotypes and suggest a shared underlying biology between SA and known risk factors that is not mediated by psychiatric disorders.
|
|
| 56. |
- Museth, Anna Katrine, et al.
(författare)
-
Selective destabilization of the metal binding region caused by the FALS associated mutation G93A in CuZnSOD
-
Annan publikation (övrigt vetenskapligt/konstnärligt)abstract
- We have, by use of 1H-15N-HSQC NMR spectroscopy, analyzed hydrogen exchange at the amide groups of wtCuZnSOD and the FALS-associated G93A SOD-variant in their fully metallated states. From measurements at near physiological conditions we could analyze the exchange at 64% of all backbone amide groups, which have allowed a detailed characterization of the local dynamics at these positions in both the wt and G93A proteins. The results show that the G93A mutation had no effect on the dynamics at a majority of the investigated positions. However the mutation results in local destabilization at the site of mutation and to stabilization at positions that were apparently scattered over the entire protein surface. Most remarkably, the mutation selectively destabilized the remote metal binding region. The results indicate that the metal binding region may be involved in intermolecular protein-protein interactions, which may constitute the early stages in formation of aggregates.
|
|
| 57. |
-
Människan i skogen, skogen i människan : Miun Research Exhibition
- 2021
-
Konstnärligt arbeteabstract
- Med utställningen Människan i skogen, skogen i människan vill projektet belysa ett antal aktuella och viktiga frågor för vår region och samtid, samlade under ett tema: skog och hållbar utveckling. I utställningen får besökaren möta kunskap och perspektiv från fem forskare och forskargrupper vid Mittuniversitetet. Forskarna är verksamma inom biologi, ekoteknik, historia, litteraturvetenskap respektive turismvetenskap. Forskningens olika perspektiv länkas i utställningen samman genom sina förhållningssätt till tid, såsom avgörande för förståelse, kunskap och handling. De olika forskningsinriktningarna visar också fram spänningar mellan olika synsätt på skog och kan tillsammans ge flera svar och berättelser om skogens värden. En arbetsgrupp vid Universitetsbiblioteket står för gestaltning och produktion av utställningen.
|
|
| 58. |
|
|
| 59. |
- Nordin, Angelica, et al.
(författare)
-
Extensive size variability of the GGGGCC expansion in C9orf72 in both neuronal and non-neuronal tissues in 18 patients with ALS or FTD
- 2015
-
Ingår i: Human Molecular Genetics. - : Oxford University Press (OUP). - 0964-6906 .- 1460-2083. ; 24:11, s. 3133-3142
-
Tidskriftsartikel (refereegranskat)abstract
- A GGGGCC-repeat expansion in C9orf72 is the most common genetic cause of amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and frontotemporal dementia (FTD) among Caucasians. However, little is known about the variability of the GGGGCC expansion in different tissues and whether this correlates with the observed phenotype. Here, we used Southern blotting to estimate the size of hexanucleotide expansions in C9orf72 in neural and non-neural tissues from 18 autopsied ALS and FTD patients with repeat expansion in blood. Digitalization of the Southern blot images allowed comparison of repeat number, smear distribution and expansion band intensity between tissues and between patients. We found marked intra-individual variation of repeat number between tissues, whereas there was less variation within each tissue group. In two patients, the size variation between tissues was extreme, with repeat numbers below 100 in all studied non-neural tissues, whereas expansions in neural tissues were 20-40 times greater and in the same size range observed in neural tissues of the other 16 patients. The expansion pattern in different tissues could not distinguish between diagnostic groups and no correlation was found between expansion size in frontal lobe and occurrence of cognitive impairment. In ALS patients, a less number of repeats in the cerebellum and parietal lobe correlated with earlier age of onset and a larger number of repeats in the parietal lobe correlated with a more rapid progression. In 43 other individuals without repeat expansion in blood, we find that repeat sizes up to 15 are stable, as no size variation between blood, brain and spinal cord was found.
|
|
| 60. |
- Olsson, Jens, et al.
(författare)
-
Miljön i Hanöbukten 2015-2017 : finns det ett samband mellan tillståndet för fisken, dess hälsa och belastningen av miljöfarliga ämnen?
- 2018
-
Rapport (övrigt vetenskapligt/konstnärligt)abstract
- Under slutet av 2000-talet inkom flertalet rapporter från allmänheten och fiskare i de västra delarna av Hanöbukten om låga förekomster av fisk, förekomst av sårskadad fisk och illaluktande vatten i området. Den här rapporten sammanfattar resultaten och slutsatserna från undersökningar i Västra Hanöbukten utförda under 2015-2017 med syfte att undersöka eventuella samband mellan miljöfarliga ämnen och fiskhälsa, samt orsakerna till uppkomsten av sårskadad fisk i området. Därtill presenteras resultaten från provfisken utförda i syfte att kartlägga bestånden av kustfisk i området. Följande fyra frågeställningar besvaras:Vilka eventuella samband mellan miljöfarliga ämnen och fiskhälsa har framkommit?Vilka orsaker till uppkomst av sårskadad fisk har dokumenterats?Vilka resultat har kartläggningen av kustfiskbestånd, miljöfarliga ämnen respektive fiskhälsa lett till?Vilka slutsatser kan dras gällande vilka arter och storleksklasser som påverkas mest av miljöfarliga ämnen? Resultaten från analyserna av miljöfarliga ämnen i skrubbskädda och torsk visar inte på några generellt förhöjda halter av miljöfarliga ämnen i Västra Hanöbukten under 2015-2016 i jämförelse med referensstationerna Kvädöfjärden och Torhamn (Östra Hanöbukten, skrubbskädda) och sydöstra Gotland (torsk). För några miljögifter såsom DDE och PFOS var halterna hos skrubbskädda något högre i Västra Hanöbukten än i Kvädöfjärden, men halterna ligger under gränsvärden för båda dessa ämnen och inom den naturliga variation som är förväntad med hänsyn till inom- och mellanårsvariation i referensstationer. För torsk visade resultaten att sårskador som antas vara orsakade av nejonöga från Hanöbukten hade högre halter av PCB:er, DDT och dess metaboliter, bromerade flamskyddsmedel och PFAS (poly- och perfluorerade ämnen) jämfört med fiskar utan sårskador i området. Om de högre halterna av miljögifter i sårskadad fisk är ett resultat av lägre kondition och fettvikt hos fisken till följd av sårskadorna eller om gifterna i sig påverkar fisken negativt är idag oklart. För torsk med okända sårskador från Hanöbukten kunde ingen koppling göras mellan uppkomst av sårskador och de analyserade miljögifterna. Undersökningarna av skrubbskäddans hälsa i Västra Hanöbukten visade på tydliga fysiologiska skillnader mellan skrubbskädda som fångats i området jämfört med referenslokalen Kvädöfjärden under 2015. Dessa skillnader kan tyda på påverkan av miljögifter. Men de undersökningar som genomfördes under 2016 och 2017 kunde emellertid inte belägga dessa tydliga skillnader när fisk från Västra Hanöbukten jämfördes med den från referensområdet Torhamn i östra Blekinge. Histopatologiska undersökningar på fisk insamlade 2017 visade även att fiskarna i Västra Hanöbukten är relativt friska. Orsaken till de möjligen episodiskt förekommande förändringarna av fiskens hälsotillstånd i Västra Hanöbukten under 2015 är inte känd, men kan vara ett resultat av variation mellan områden i olika omgivningsfaktorer som födotillgång och/eller vattentemperatur. Det kan dock inte uteslutas att de förändringarna i skrubbskädda som observerats kan vara orsakade av ett eller flera miljöfarliga ämnen som inte ingått i undersökningarna som presenteras i denna rapport. Resultaten från provfiskena visar att fisksamhällets struktur och funktion i de västra delarna av Hanöbukten under 2015-2017 inte avviker i jämförelse med tidigare undersökningar i området och andra kustområden i södra Östersjön. Torsk och skrubbskädda är vanliga arter i fisksamhället i Västra Hanöbukten. Även om fångsterna av arterna generellt var låga i provfiskena under 2015-2017, avviker de inte tydligt från tidigare undersökningar i området och i andra kustområden i södra Östersjön utan speglar sannolikt förändringar under senare år i beståndssituationen för arterna i Östersjön. Emellertid var också konditionen hos torsk och skrubbskädda låg i de västra delarna av Hanöbukten under 2015-2017, och det finns en antydan till lägre kondition hos båda arterna jämfört med andra kustområden i södra Östersjön som möjligen kan tyda på låg födotillgång i området. Frekvensen av fisk (framförallt torsk och skrubbskädda) med yttre fysiska avvikelser såsom bett, sårskador och deformationer verkar vara något förhöjd i Västra Hanöbukten jämfört med andra områden längs den svenska kusten. De typiska frätskador som allmänheten rapporterat i området kunde inte påvisas i provfiskena, och hudsår delvis sannolikt orsakade av andra djur som säl och nejonöga dominerade de yttre fysiska avvikelserna som noterades. Vad som orsakar övriga avvikelser är idag inte klarlagt, men skulle möjligen kunna kopplas till att fiskens låga kondition gör den mer känslig för yttre påverkan. Med grund i de utförda undersökningar och erhållna resultat under 2015-2017 har inte några tydliga samband mellan miljöfarliga ämnen, fiskens hälsotillstånd och bestånd dokumenterats i Västra Hanöbukten. Det är därför inte heller möjligt att uttala sig om vilka storleksklasser av fisk som är känsligast för miljöfarliga ämnen. Förutom angrepp av andra djur som säl och nejonöga, har inte orsaken till de okända skador som observerats på fisken kunnat fastställas. Med utgångspunkt i de resultat som idag finns tillgängliga, kan det dock inte uteslutas att den avvikande hälsan hos skrubbskäddan i Västra Hanöbukten under 2015 och vissa av de yttre fysiska avvikelserna som noterades hos fisken under provfiskena kan ha orsakats av miljöfarliga ämnen. Undersökningarna i Västra Hanöbukten under 2015-2017 har bidragit till en ökad kunskap om tillståndet för fisken i området gällande miljögiftsbelastning, hälsa, samhälle och bestånd, och huruvida det nuvarande tillståndet avviker från andra delar av Östersjön. Systemet i de västra delarna av Hanöbukten är relativt unikt i Sverige, med en öppen kust mot södra Östersjön, och informationen som presenteras i denna rapport bör utgöra en grund för en långsiktig miljöövervakning av fisken i området. En långsiktig miljöövervakning i Västra Hanöbukten medger även en framtida bedömning av miljötillståndet i området, och möjliggör samtidigt upptäckt och dokumentation av episodiska fenomen som påverkar fisksamhällets struktur och funktion, samt fiskens individuella hälsa och belastning av miljöfarliga ämnen.
|
|
