| 21. |
- Fuchsberger, Christian, et al.
(författare)
-
The genetic architecture of type 2 diabetes
- 2016
-
Ingår i: Nature. - : Springer Science and Business Media LLC. - 0028-0836 .- 1476-4687. ; 536:7614, s. 41-47
-
Tidskriftsartikel (refereegranskat)abstract
- The genetic architecture of common traits, including the number, frequency, and effect sizes of inherited variants that contribute to individual risk, has been long debated. Genome-wide association studies have identified scores of common variants associated with type 2 diabetes, but in aggregate, these explain only a fraction of the heritability of this disease. Here, to test the hypothesis that lower-frequency variants explain much of the remainder, the GoT2D and T2D-GENES consortia performed whole-genome sequencing in 2,657 European individuals with and without diabetes, and exome sequencing in 12,940 individuals from five ancestry groups. To increase statistical power, we expanded the sample size via genotyping and imputation in a further 111,548 subjects. Variants associated with type 2 diabetes after sequencing were overwhelmingly common and most fell within regions previously identified by genome-wide association studies. Comprehensive enumeration of sequence variation is necessary to identify functional alleles that provide important clues to disease pathophysiology, but large-scale sequencing does not support the idea that lower-frequency variants have a major role in predisposition to type 2 diabetes.
|
|
| 22. |
- Manning, Alisa, et al.
(författare)
-
A Low-Frequency Inactivating AKT2 Variant Enriched in the Finnish Population Is Associated With Fasting Insulin Levels and Type 2 Diabetes Risk
- 2017
-
Ingår i: Diabetes. - : AMER DIABETES ASSOC. - 0012-1797 .- 1939-327X. ; 66:7, s. 2019-2032
-
Tidskriftsartikel (refereegranskat)abstract
- To identify novel coding association signals and facilitate characterization of mechanisms influencing glycemic traits and type 2 diabetes risk, we analyzed 109,215 variants derived from exome array genotyping together with an additional 390,225 variants from exome sequence in up to 39,339 normoglycemic individuals from five ancestry groups. We identified a novel association between the coding variant (p.Pro50Thr) in AKT2 and fasting plasma insulin (FI), a gene in which rare fully penetrant mutations are causal for monogenic glycemic disorders. The low-frequency allele is associated with a 12% increase in FI levels. This variant is present at 1.1% frequency in Finns but virtually absent in individuals from other ancestries. Carriers of the FI-increasing allele had increased 2-h insulin values, decreased insulin sensitivity, and increased risk of type 2 diabetes (odds ratio 1.05). In cellular studies, the AKT2-Thr50 protein exhibited a partial loss of function. We extend the allelic spectrum for coding variants in AKT2 associated with disorders of glucose homeostasis and demonstrate bidirectional effects of variants within the pleckstrin homology domain of AKT2.
|
|
| 23. |
- Nilsson, Johanna Nilsson, et al.
(författare)
-
Hållbarhetsanalys av utvecklingsvägen ”starka sektorskopplingar” för att uppnå ett hundra procent förnybart elsystem : Delrapport i projektet "Hundra procent förnybart - hur många procent hållbart?" i samarbete med Mistra Carbon Exit
- 2023
-
Rapport (övrigt vetenskapligt/konstnärligt)abstract
- Rapporten är ett samarbete mellan projekten ”Hundra procent förnybart – hur många procent hållbart?” och Mistra Carbon Exit (MCE). Denna inledande analys utgör ett första steg att identifiera de mest kritiska hållbarhetsaspekterna (ekonomiska, ekologiska och sociala) som den fortsatta hållbarhetsanalysen i projektet ”Hundra procent förnybart – hur många procent hållbart” ska fokusera på.Fokus i rapporten är framtagande av en analys av det preliminära scenariot ”Starka sektorskopplingar” som en väg att nå ett hundra procent förnybart elsystem. Med ”Starka sektorskopplingar” avses mellan elproduktion och transport- och industrisektorerna i form av värmelager, vätgaslager, uppvärmningssystem samt flexibel laddning av elfordon.Tre fallstudier (värmelager, vätgaslager och flexibel laddning av elfordon) har valts ut och studerats på en workshop. På workshopen fick expertgrupperna för de tre fallstudierna resonera kring påverkan på de 17 globala hållbarhetsmålen med det digitala verktyget SDG Impact Assessment Tool. Slutsatser från workshopen, både utifrån medskick till den kommande fortsatta hållbarhetsanalysen samt erfarenheter av metodiken, har sedan sammanställts.Verktyget SDG Impact Assessment Tool ger möjlighet att systematiskt gå igenom samtliga 17 hållbarhetsmål för en fallstudie och med det undvika att handplocka de SDG:er som vid första anblick skulle kunna ses som mest relevanta. Metoden ger en djup förståelse kring motiv och argument till den utförda analysen, där resultaten avspeglar sammansättning av de deltagande experterna. Resultaten är strategiska i att guida det fortsatta arbetet för kvantifiering av hållbarhetspåverkan. Det är nödvändigt att på förhand tydligt definiera fallstudien för att ge gruppen samsyn om vad som ska analyseras, samt att möjliggöra för gruppen på plats att ytterligare precisera definitionen vid behov.Generellt har expertgrupperna bedömt att målen som riktar sig mer mot hållbarhet kopplat till sociala aspekter inte påverkas i samma utsträckning som de som är tydligare riktade mot miljö- och ekonomisk hållbarhet. Hållbarhetsmål som i sin beskrivning är mer direkt kopplade till omställningen av energisystemet (så som energi, klimat, infrastruktur och samhällsaspekter) har även i stort bedömts ha tydligare påverkan. Gemensamt visar gruppernas utförda bedömningar att de positiva effekterna överlag har bedömts vara fler, och i två av fallstudierna gjordes ingen sammanvägd bedömning om negativ påverkan för något av de 17 SDG:erna.Det är däremot inte sagt att det inte finns eller diskuterats några negativa effekter i grupperna. Exempelvis diskuterades att materialåtgång och ingrepp vid uppförande av de olika teknikerna kan påverka hållbarhetsmålen negativt. Dessutom kan till exempel en nationellt sett positiv påverkan på ett mål samtidigt ha en lokalt negativ påverkan.Genom den utförda workshopen har en första indikation och identifiering gjorts av vilka SDG:er som påverkas för respektive fallstudie.Även om fallstudierna har olika karaktär framgår i flertalet fall liknande tendenser och riktningar vid SDG-bedömningarna. Denna inledande analys ger ett värdefullt underlag för projektets nästa steg där indikatorer och analytiskt ramverk definieras, som bas för hållbarhetsanalysen där även målkonflikter ska analyseras.
|
|
| 24. |
- Nilsson, Peter M., et al.
(författare)
-
Preface
- 2015
-
Ingår i: Early Vascular Aging (EVA) : New Directions in Cardiovascular Protection - New Directions in Cardiovascular Protection. - 9780128013878 - 9780128016763
-
Bokkapitel (övrigt vetenskapligt/konstnärligt)
|
|
| 25. |
- Nilsson, Peter M., et al.
(författare)
-
Preface
- 2015
-
Ingår i: Early Vascular Aging (EVA) : New Directions in Cardiovascular Protection - New Directions in Cardiovascular Protection. - 9780128013878 - 9780128016763
-
Bokkapitel (övrigt vetenskapligt/konstnärligt)
|
|
| 26. |
- Pennells, Lisa, et al.
(författare)
-
Equalization of four cardiovascular risk algorithms after systematic recalibration : individual-participant meta-analysis of 86 prospective studies
- 2019
-
Ingår i: European Heart Journal. - : Oxford University Press (OUP). - 0195-668X .- 1522-9645. ; 40:7, s. 621-
-
Tidskriftsartikel (refereegranskat)abstract
- Aims: There is debate about the optimum algorithm for cardiovascular disease (CVD) risk estimation. We conducted head-to-head comparisons of four algorithms recommended by primary prevention guidelines, before and after ‘recalibration’, a method that adapts risk algorithms to take account of differences in the risk characteristics of the populations being studied.Methods and results: Using individual-participant data on 360 737 participants without CVD at baseline in 86 prospective studies from 22 countries, we compared the Framingham risk score (FRS), Systematic COronary Risk Evaluation (SCORE), pooled cohort equations (PCE), and Reynolds risk score (RRS). We calculated measures of risk discrimination and calibration, and modelled clinical implications of initiating statin therapy in people judged to be at ‘high’ 10 year CVD risk. Original risk algorithms were recalibrated using the risk factor profile and CVD incidence of target populations. The four algorithms had similar risk discrimination. Before recalibration, FRS, SCORE, and PCE over-predicted CVD risk on average by 10%, 52%, and 41%, respectively, whereas RRS under-predicted by 10%. Original versions of algorithms classified 29–39% of individuals aged ≥40 years as high risk. By contrast, recalibration reduced this proportion to 22–24% for every algorithm. We estimated that to prevent one CVD event, it would be necessary to initiate statin therapy in 44–51 such individuals using original algorithms, in contrast to 37–39 individuals with recalibrated algorithms.Conclusion: Before recalibration, the clinical performance of four widely used CVD risk algorithms varied substantially. By contrast, simple recalibration nearly equalized their performance and improved modelled targeting of preventive action to clinical need.
|
|
| 27. |
- Roselli, Carolina, et al.
(författare)
-
Multi-ethnic genome-wide association study for atrial fibrillation
- 2018
-
Ingår i: Nature Genetics. - : Springer Science and Business Media LLC. - 1061-4036 .- 1546-1718. ; 50:9, s. 1225-1233
-
Tidskriftsartikel (refereegranskat)abstract
- Atrial fibrillation (AF) affects more than 33 million individuals worldwide(1) and has a complex heritability(2). We conducted the largest meta-analysis of genome-wide association studies (GWAS) for AF to date, consisting of more than half a million individuals, including 65,446 with AF. In total, we identified 97 loci significantly associated with AF, including 67 that were novel in a combined-ancestry analysis, and 3 that were novel in a European-specific analysis. We sought to identify AF-associated genes at the GWAS loci by performing RNA-sequencing and expression quantitative trait locus analyses in 101 left atrial samples, the most relevant tissue for AF. We also performed transcriptome-wide analyses that identified 57 AF-associated genes, 42 of which overlap with GWAS loci. The identified loci implicate genes enriched within cardiac developmental, electrophysiological, contractile and structural pathways. These results extend our understanding of the biological pathways underlying AF and may facilitate the development of therapeutics for AF.
|
|
| 28. |
- Zeggini, Eleftheria, et al.
(författare)
-
Meta-analysis of genome-wide association data and large-scale replication identifies additional susceptibility loci for type 2 diabetes
- 2008
-
Ingår i: Nature Genetics. - : Springer Science and Business Media LLC. - 1546-1718 .- 1061-4036. ; 40:5, s. 638-645
-
Tidskriftsartikel (refereegranskat)abstract
- Genome-wide association (GWA) studies have identified multiple loci at which common variants modestly but reproducibly influence risk of type 2 diabetes (T2D)(1-11). Established associations to common and rare variants explain only a small proportion of the heritability of T2D. As previously published analyses had limited power to identify variants with modest effects, we carried out meta-analysis of three T2D GWA scans comprising 10,128 individuals of European descent and similar to 2.2 million SNPs (directly genotyped and imputed), followed by replication testing in an independent sample with an effective sample size of up to 53,975. We detected at least six previously unknown loci with robust evidence for association, including the JAZF1 (P=5.0 x 10(-14)), CDC123-CAMK1D (P=1.2 x 10(-10)), TSPAN8-LGR5 (P=1.1 x 10(-9)), THADA (P=1.1 x 10(-9)), ADAMTS9 (P=1.2 x 10(-8)) and NOTCH2 (P=4.1 x 10(-8)) gene regions. Our results illustrate the value of large discovery and follow-up samples for gaining further insights into the inherited basis of T2D.
|
|
| 29. |
|
|
| 30. |
- Antonelli, Alexandre, 1978, et al.
(författare)
-
SUPERSMART: ecology and evolution in the era of big data
- 2014
-
Ingår i: PeerJ PrePrints. - : PeerJ. - 2167-9843.
-
Tidskriftsartikel (övrigt vetenskapligt/konstnärligt)abstract
- Rapidly growing biological data volumes – including molecular sequences, species traits, geographic occurrences, specimen collections, and fossil records – hold an unprecedented, yet largely unexplored potential to reveal how ecological and evolutionary processes generate and maintain biodiversity. Most biodiversity studies integrating ecological data and evolutionary history use an idiosyncratic step-by-step approach for the reconstruction of time-calibrated phylogenies in light of ecological and evolutionary scenarios. Here we introduce a conceptual framework, termed SUPERSMART (Self-Updating Platform for Estimating Rates of Speciation and Migration, Ages, and Relationships of Taxa), and provide a proof of concept for dealing with the moving targets of biodiversity research. This framework reconstructs dated phylogenies based on the assembly of molecular datasets and collects pertinent data on ecology, distribution, and fossils of the focal clade. The data handled for each step are continuously updated as databases accumulate new records. We exemplify the practice of our method by presenting comprehensive phylogenetic and dating analyses for the orders Primates and the Gentianales. We believe that this emerging framework will provide an invaluable tool for a wide range of hypothesis-driven research questions in ecology and evolution.
|
|
