Toxicity and pharmacokinetic biomarkers for personalized non-small cell lung cancer treatment

• Lung cancer is the leading cause of cancer-related deaths worldwide. Unfortunately, lung cancer is usually discovered at a late stage when the curative treatment options are limited. The treatment can include surgery, radiation, chemotherapy, targeted therapy and now also immunotherapy.The challenge in cancer treatment is to eradicate cancer by the use of harsh treatments, while still, keeping the patient alive. For this purpose, treatments with severe toxicities are usually accepted but regularly lead to dose reductions or postponed treatment. Large variations in response are generally observed between patients treated with the same drug at the same dose. The dose may be adequate in one patient while ineffective or cause severe adverse drug reactions in other patients. The occurrence of drug-induced toxicities can, however, also be a positive indicator of treatment response. In personalized treatment it is of importance to select the most suitable treatment option and give it at the most favorable dose, to enable the patients to stay on treatment during the time the treatment is able to affect cancer since the tumor commonly develops resistance towards the treatment eventually.In this thesis, inter-individual variability in pharmacokinetics and toxicity for the targeted therapy erlotinib, associated with the adverse events skin rash and diarrhea was studied. Inter-individual variability in toxicity was also studied for the chemotherapy treatment gemcitabine/carboplatin linked to the hematological toxicities neutropenia and leukopenia.Erlotinib was studied in papers I-IV. Erlotinib and its metabolite concentrations were determined using a validated LC-MS/MS method. Diarrhea was associated with erlotinib and the metabolite M13, while skin rash was associated with the activity of the erlotinib metabolizing enzyme CYP3A and the ABCG2 single nucleotide polymorphism rs10856870. CYP3A was also shown to be induced during treatment. Additionally, in vitro studies showed that genetic variability in ABCG2 contributes to differences in intracellular concentrations. Genes and gene variants were found to be associated with gemcitabine/carboplatininduced toxicity in paper V. The variants were partially validated, and two models were developed to estimate the risk of leukopenia or neutropenia based on a set of genetic variants.

• Lungcancer är den cancerform som leder till flest antal dödsfall runt om i världen. Tyvärr upptäcks lungcancer oftast i ett sent skede när möjligheten att bota cancern är begränsad. Lungcancer kan behandlas med flera behandlingsmetoder, antingen enskilt eller i kombination, som till exempel kirurgi, strålning, cellgifter, målriktad behandling eller immunoterapi.Den stora svårigheten vid cancerbehandling är att eliminera cancern samtidigt som patienten klarar av behandlingen. Cancerbehandling innefattar ofta starka läkemedel som vanligtvis kan ge upphov till svåra biverkningar som resulterar i dosreduktion, uppehåll i behandling eller till och med avslutad behandling. Det finns idag flera behandlingsalternativ att välja mellan. Det är därför av stor vikt att välja en behandlingsmetod som cancertumören svarar på, samtidigt som behandlingen ges i rätt dos för nå önskad effekt. Det finns idag stor variation mellan patienter i hur de svarar på cancerbehandling, vissa patienter får bra effekt av behandlingen medan andra patienter inte får någon effekt alls eller får svåra biverkningar. Tumören har en förmåga att efter en tid utveckla resistens. Det är därför viktigt att patienten behandlas effektivt mot cancern under en så lång period som möjligt när det finns en effekt mot tumören.I den här avhandlingen har två olika behandlingar vid icke-småcellig lungcancer studerats för att bättre förstå vad som orsakar variation mellan patienter. Den ena behandlingen är en målriktad behandling med erlotinib (Tarceva) som vanligtvis ger biverkningar i form av hudutslag eller diarré. Den andra studerade behandlingen är en kombination av cellgifter, gemcitabin tillsammans med karboplatin, som vanligtvis ger biverkningarna leukopeni och neutropeni som leder till försämrat immunförsvar.I delarbete I-IV studerades erlotinib, antingen via ett modellsystem i form av en cellinje eller från behandlade lungcancerpatienter. Variation av läkemedelskoncentrationer samt genetisk variation i arvsmassan studerades. Läkemedelskoncentrationer i erlotinibpatienters blod analyserades med en utvecklad och validerad kromatografimetod. Diarré visade sig vara kopplat till koncentrationen av erlotinib och metaboliten M13. Hudbiverkningar var associerade med CYP3A aktivitet, som är enzymet som bryter ner erlotinib i kroppen. CYP3A visade sig också att öka sin aktivitet i samband med att man påbörjar erlotinibbehandling. Hudbiverkningar kopplades också till en kvot av metaboliter (OSI-420/didesmethyl erlotinib) och en naturlig genetisk variation i ABCG2-genen som är involverad i transport av erlotinib ut ur kroppen.I delarbete V studerades genetisk variation i gemcitabin/carboplatin behandlade lungcancerpatienter. Då identifierades naturlig genetisk variation i arvsmassan kunna förklara en del av variationen i uppkomsten av biverkningar. Flera genetiska varianter användes för att bygga modeller som kan användas för att förutspå om patienter löper hög risk att drabbas av svåra cellgiftsbiverkningar.  

Ämnesord

MEDICIN OCH HÄLSOVETENSKAP  -- Klinisk medicin -- Cancer och onkologi (hsv//swe)

MEDICAL AND HEALTH SCIENCES  -- Clinical Medicine -- Cancer and Oncology (hsv//eng)

Publikations- och innehållstyp

vet (ämneskategori)

dok (ämneskategori)