| 1. |
- Klionsky, Daniel J., et al.
(författare)
-
Guidelines for the use and interpretation of assays for monitoring autophagy
- 2012
-
Ingår i: Autophagy. - : Informa UK Limited. - 1554-8635 .- 1554-8627. ; 8:4, s. 445-544
-
Forskningsöversikt (refereegranskat)abstract
- In 2008 we published the first set of guidelines for standardizing research in autophagy. Since then, research on this topic has continued to accelerate, and many new scientists have entered the field. Our knowledge base and relevant new technologies have also been expanding. Accordingly, it is important to update these guidelines for monitoring autophagy in different organisms. Various reviews have described the range of assays that have been used for this purpose. Nevertheless, there continues to be confusion regarding acceptable methods to measure autophagy, especially in multicellular eukaryotes. A key point that needs to be emphasized is that there is a difference between measurements that monitor the numbers or volume of autophagic elements (e.g., autophagosomes or autolysosomes) at any stage of the autophagic process vs. those that measure flux through the autophagy pathway (i.e., the complete process); thus, a block in macroautophagy that results in autophagosome accumulation needs to be differentiated from stimuli that result in increased autophagic activity, defined as increased autophagy induction coupled with increased delivery to, and degradation within, lysosomes (in most higher eukaryotes and some protists such as Dictyostelium) or the vacuole (in plants and fungi). In other words, it is especially important that investigators new to the field understand that the appearance of more autophagosomes does not necessarily equate with more autophagy. In fact, in many cases, autophagosomes accumulate because of a block in trafficking to lysosomes without a concomitant change in autophagosome biogenesis, whereas an increase in autolysosomes may reflect a reduction in degradative activity. Here, we present a set of guidelines for the selection and interpretation of methods for use by investigators who aim to examine macroautophagy and related processes, as well as for reviewers who need to provide realistic and reasonable critiques of papers that are focused on these processes. These guidelines are not meant to be a formulaic set of rules, because the appropriate assays depend in part on the question being asked and the system being used. In addition, we emphasize that no individual assay is guaranteed to be the most appropriate one in every situation, and we strongly recommend the use of multiple assays to monitor autophagy. In these guidelines, we consider these various methods of assessing autophagy and what information can, or cannot, be obtained from them. Finally, by discussing the merits and limits of particular autophagy assays, we hope to encourage technical innovation in the field.
|
|
| 2. |
|
|
| 3. |
- Beecham, Ashley H, et al.
(författare)
-
Analysis of immune-related loci identifies 48 new susceptibility variants for multiple sclerosis.
- 2013
-
Ingår i: Nature genetics. - : Springer Science and Business Media LLC. - 1546-1718 .- 1061-4036. ; 45:11, s. 1353-60
-
Tidskriftsartikel (refereegranskat)abstract
- Using the ImmunoChip custom genotyping array, we analyzed 14,498 subjects with multiple sclerosis and 24,091 healthy controls for 161,311 autosomal variants and identified 135 potentially associated regions (P < 1.0 × 10(-4)). In a replication phase, we combined these data with previous genome-wide association study (GWAS) data from an independent 14,802 subjects with multiple sclerosis and 26,703 healthy controls. In these 80,094 individuals of European ancestry, we identified 48 new susceptibility variants (P < 5.0 × 10(-8)), 3 of which we found after conditioning on previously identified variants. Thus, there are now 110 established multiple sclerosis risk variants at 103 discrete loci outside of the major histocompatibility complex. With high-resolution Bayesian fine mapping, we identified five regions where one variant accounted for more than 50% of the posterior probability of association. This study enhances the catalog of multiple sclerosis risk variants and illustrates the value of fine mapping in the resolution of GWAS signals.
|
|
| 4. |
- Engert, Andreas, et al.
(författare)
-
The European Hematology Association Roadmap for European Hematology Research : a consensus document
- 2016
-
Ingår i: Haematologica. - Pavia, Italy : Ferrata Storti Foundation (Haematologica). - 0390-6078 .- 1592-8721. ; 101:2, s. 115-208
-
Tidskriftsartikel (refereegranskat)abstract
- The European Hematology Association (EHA) Roadmap for European Hematology Research highlights major achievements in diagnosis and treatment of blood disorders and identifies the greatest unmet clinical and scientific needs in those areas to enable better funded, more focused European hematology research. Initiated by the EHA, around 300 experts contributed to the consensus document, which will help European policy makers, research funders, research organizations, researchers, and patient groups make better informed decisions on hematology research. It also aims to raise public awareness of the burden of blood disorders on European society, which purely in economic terms is estimated at (sic)23 billion per year, a level of cost that is not matched in current European hematology research funding. In recent decades, hematology research has improved our fundamental understanding of the biology of blood disorders, and has improved diagnostics and treatments, sometimes in revolutionary ways. This progress highlights the potential of focused basic research programs such as this EHA Roadmap. The EHA Roadmap identifies nine 'sections' in hematology: normal hematopoiesis, malignant lymphoid and myeloid diseases, anemias and related diseases, platelet disorders, blood coagulation and hemostatic disorders, transfusion medicine, infections in hematology, and hematopoietic stem cell transplantation. These sections span 60 smaller groups of diseases or disorders. The EHA Roadmap identifies priorities and needs across the field of hematology, including those to develop targeted therapies based on genomic profiling and chemical biology, to eradicate minimal residual malignant disease, and to develop cellular immunotherapies, combination treatments, gene therapies, hematopoietic stem cell treatments, and treatments that are better tolerated by elderly patients.
|
|
| 5. |
- Erlingsson, Gissur Ó, et al.
(författare)
-
Att bolagisera kommunal verksamhet : Implikationer för granskning, ansvarsutkrävande och demokrati?
- 2015
-
Ingår i: Statsvetenskaplig Tidskrift. - Lund : Fahlbeckska stiftelsen. - 0039-0747. ; 117:4, s. 555-585
-
Tidskriftsartikel (refereegranskat)abstract
- For quite some time, the governance of municipal corporations has been criticized on the grounds of its lack of transparency and its weak mechanisms of account-ability. However, despite the fact that municipal ownership of corporations has become an increasingly controversial issue, the number of municipal corporations has grown, as has also the extent to which they are perceived as a source of unfair competition with private corporations on open markets. This article poses crit-ical questions concerning municipalities as corporate owners and addresses the prerequisites of accountability. Empirically grounded in an explorative case study, four policy-recommendations are generated for the municipal sector as a whole: 1) municipalities should continuously oversee the sector’s corporate structure; 2) an ongoing process towards greater transparency and accessibility is desirable; 3) municipalities must establish a transparent process for appointing the boards of their corporations, and politicians joining them must be offered appropriate brief-ing and training; and lastly, 4) a critical awareness about the potential democratic dilemmas associated with the public ownership of corporations must be estab-lished among senior politicians. If these recommendations are neglected, there is a risk that the democratic legitimacy of the activities associated with municipal corporations will be eroded.
|
|
| 6. |
- Erlingsson, Gissur Ó., et al.
(författare)
-
Hur styrs och granskas kommunala bolag? : Erfarenheter och lärdomar från Norrköpings kommun
- 2014
-
Rapport (övrigt vetenskapligt/konstnärligt)abstract
- Det är vanligt, och blir allt vanligare, att kommuner organiserar sin verksamhet i kommunala bolag. I dagsläget finns omkring 1 700 kommunala bolag (i primärkommunerna). Bolagen spelar en viktig samhällsekonomisk roll. Enligt vissa beräkningar omsätter de ungefär 200 miljarder kronor, sysselsätter omkring 48 000 personer och har ett sammanlagt värde på cirka 1 875 miljarder. Parallellt med att de har vuxit i antal har flera kritiska debatter blossat upp om dem under 2000-talet. Beaktat det samhällsekonomiska perspektivet, samt att bolagens existens motiveras av att de ska ha ett kommunalt ändamål, är rapportens utgångspunkt att det är angeläget att studera frågor som rör styrning och granskning av kommunala bolag.Rapportens övergripande syfte är därför att inventera de verktyg för ägarstyrning som en kommun kan nyttja för att säkra att de kommunala bolagen verkligen gör det de är avsedda att göra. Det är en pilotstudie, oss veterligen den första i sitt slag. Eftersom vi saknar jämförbara data från andra kommuner att ställa våra resultat mot har vi heller ingen möjlighet att säga huruvida det vi finner ska betraktas som ”bra” eller ”mindre bra”. Det är heller inte vår avsikt. Ambitionen är istället att bidra till ökad reflektion kring hur kommuner kan bli bättre som bolagsägare. Med stöd i våra resultat redovisas slutsatserna i form av sex diskussionspunkter. De har en generell prägel och torde ha relevans för alla kommuner som äger bolag.Fullmäktigeledamöter efterlyser ett levande samtal om bolagen. Vår undersökning visar att överraskande många fullmäktigeledamöter anser att bolagen inte diskuteras i tillräckligt stor utsträckning i kommunfullmäktige. Hit hör också att ungefär hälften av fullmäktigeledamöterna (som saknar styrelseuppdrag) som besvarade vår enkät uttrycker missnöje med hur lekmannarevisorernas granskning av bolagen återrapporteras till fullmäktige. Från fullmäktigeledamöternas sida finns sålunda en önskan om att bolagen diskuteras i större utsträckning i kommunfullmäktige liksom att lekmannarevisorernas rapporter lyfts fram på ett bättre sätt i fullmäktige.Det finns en viss opinion för att reformera dagens bolagsstruktur. Flera av dem som besvarade vår enkät anser det vara olämpligt att driva verksamheter inom ”kultur, fritid, turism och event” samt ”kommunikationer, transport och magasinering”. Kritisk diskussion om existensberättigandet för vissa bolag förekom också i våra intervjuer. Hit hör också att en minoritet av dem som besvarade enkäten anser att dagens bolagsstruktur är tydlig och genomskådlig. Siffran betraktar vi som låg mot bakgrund av att kommunfullmäktige bär det yttersta ansvaret för kommunernas bolagsstyrning. Dessa sakförhållanden aktualiserar frågan om kommunen borde initiera en samlad diskussion om hur optimal dagens bolagsstruktur egentligen är.Det finns frågetecken om arkivering, dokumentation och öppenhet. Den upplevda bristen på transparens i bolagsstrukturen tangerar frågor om insyn och ansvarsutkrävande. En förutsättning för kritisk medborgerlig, forskningsmässig eller journalistisk granskning av offentligt utförda verksamheter (och därmed för ansvarsutkrävande) är att det är någorlunda enkelt att granska bolagen. Här finns utvecklingsområden. I vår enkät svarade cirka hälften av fullmäktigeledamöterna (utan styrelseuppdrag) att de helt enkelt inte vet om det är lätt eller svårt att få ut information om de kommunala bolagen. Dessutom angav en majoritet av de svarande att de tror att insyn och granskning blir svårare när verksamhet bedrivs i bolagsform. Också värt att uppmärksamma är att bara drygt hälften av styrelseledamöterna uppgav att de kände till de etiska riktlinjerna för de kommunala bolag i vars styrelse de sitter. Det är en anmärkningsvärd siffra då styrelserna själva ansvarar för att dessa riktlinjer ska vara på plats. Vad avser upprättande av och kännedom om exempelvis etiska riktlinjer förefaller en del arbete återstå i ett par av bolagen.Enligt politiker och styrelseledamöter fungerar lekmannarevisionen bra, men man efterlyser en bättre diskussion av revisorernas granskningar i fullmäktige. Vår enkätstudie, liksom våra intervjuer med lekmannarevisorer, ger vid handen att lekmannarevisionen i Norrköpingfungerar tillfredsställande. Åtta av tio ansåg den fungera mycket eller ganska väl, och lekmannarevisorerna säger sig uppleva en stigande respekt för det arbete de utför. Ett utvecklingsområde som vi noterar imaterialet är att såväl fullmäktigeledamöterna som de intervjuade lekmannarevisorerna tycker att bolagen och revisorernas granskningar diskuteras i för liten utsträckning i fullmäktige. Med tanke på att båda aktörerna delar denna problembeskrivning torde detta vara förhållandevis lätt att åtgärda.Arbetet med att utse styrelser kan stärkas och bli mer transparent; utbildning och kompetensutveckling för styrelserna kan vässas. I enkätstudien spårar vi ett visst missnöje med processen genom vilken styrelseledamöter i Norrköpings kommunala bolag tillsätts. Bland fullmäktigeledamöter som saknar styrelseuppdrag menar bara drygt hälften att processen är genomskinlig och en tredjedel anser att befintliga processer inte säkrar att lämpliga styrelseledamöter ta fram. En anmärkningsvärt låg andel, 15 procent, menar att det rådande sättet på vilket styrelseledamöter tas fram till stor del säkerställer att lämpliga kandidater utses till bolagsstyrelser. I materialet reses också frågetecken kring vilka utbildningsinsatser som erbjuds för styrelseledamöter. Avseende utbildningar för styrelseledamöter förefaller det finnas utrymme för förbättringar genom bättre struktur och systematik avseende frågor som när utbildningarna ska ges, vem som ska ansvara för att de ges och vad utbildningarna ska innehålla.”Personunion”: ett principiellt dilemma. I likhet med de flesta av landets kommuner finns i Norrköping en koncentration av uppdrag till ett mindre antal av kommunens ledande politiker. Vissa ser klara fördelar med ett sådant system. Styrningen blir mer praktisk och effektiv: de som sitter på flera stolar är redan insatta i kommunens organisation och i de aktuella frågorna, vilket gör att det blir lättare att hålla samman den interna styrningen då kommunikationen mellan tunga beslutsfattare underlättas. Samtidigt reser ordningen frågor, främst för att den ger upphov till en ”dubbla stolar”-problematik som kan bidra till försvårad insyn och kontroll, och därmed också besvärligare ansvarsutkrävande. Till ”dubbla stolar”-problematiken hör också följande. I fallet Norrköping sitter en av fyra styrelseledamöter även i kommunfullmäktige; och dessutom sitter flera kommunstyrelseledamöter i moderbolagets (Rådhus AB) styrelse. På papperet är det inte givet att rollerna är förenliga. Kommunfullmäktige har det yttersta ansvaret över kommunens bolagsstyrning och vidare har kommunstyrelsen sedan 2013 förstärkt uppsiktsplikt över bolagen. Det innebär att fullmäktige- och kommunstyrelseledamöter har en ägarrelation till bolagen. Så, för de fullmäktige- och kommunstyrelseledamöter som sitter i kommunala bolagsstyrelser innebär läget en potentiell lojalitetskonflikt: förutom att ha ägaransvar och uppsiktplikt, förväntas de agera utifrån bolagets perspektiv och se till bolagens bästa. Sedan en rapport från kommunrevisionen publicerades år 2012 finns det emellertid en diskussion om dessa frågor som signalerar medvetenhet om personunionens inneboende dilemman. Ett arbete pågår med att formalisera styrningen och uppföljningen av de kommunala bolagen i Norrköpings kommun.
|
|
| 7. |
- Holmes, Michael V., et al.
(författare)
-
Secretory Phospholipase A(2)-IIA and Cardiovascular Disease
- 2013
-
Ingår i: Journal of the American College of Cardiology. - : Elsevier. - 0735-1097 .- 1558-3597. ; 62:21, s. 1966-1976
-
Tidskriftsartikel (refereegranskat)abstract
- Objectives This study sought to investigate the role of secretory phospholipase A(2) (sPLA(2))-IIA in cardiovascular disease. less thanbrgreater than less thanbrgreater thanBackground Higher circulating levels of sPLA(2)-IIA mass or sPLA(2) enzyme activity have been associated with increased risk of cardiovascular events. However, it is not clear if this association is causal. A recent phase III clinical trial of an sPLA(2) inhibitor (varespladib) was stopped prematurely for lack of efficacy. less thanbrgreater than less thanbrgreater thanMethods We conducted a Mendelian randomization meta-analysis of 19 general population studies (8,021 incident, 7,513 prevalent major vascular events [MVE] in 74,683 individuals) and 10 acute coronary syndrome (ACS) cohorts (2,520 recurrent MVE in 18,355 individuals) using rs11573156, a variant in PLA2G2A encoding the sPLA(2)-IIA isoenzyme, as an instrumental variable. less thanbrgreater than less thanbrgreater thanResults PLA2G2A rs11573156 C allele associated with lower circulating sPLA(2)-IIA mass (38% to 44%) and sPLA(2) enzyme activity (3% to 23%) per C allele. The odds ratio (OR) for MVE per rs11573156 C allele was 1.02 (95% confidence interval [CI]: 0.98 to 1.06) in general populations and 0.96 (95% CI: 0.90 to 1.03) in ACS cohorts. In the general population studies, the OR derived from the genetic instrumental variable analysis for MVE for a 1-log unit lower sPLA(2)-IIA mass was 1.04 (95% CI: 0.96 to 1.13), and differed from the non-genetic observational estimate (OR: 0.69; 95% CI: 0.61 to 0.79). In the ACS cohorts, both the genetic instrumental variable and observational ORs showed a null association with MVE. Instrumental variable analysis failed to show associations between sPLA2 enzyme activity and MVE. less thanbrgreater than less thanbrgreater thanConclusions Reducing sPLA(2)-IIA mass is unlikely to be a useful therapeutic goal for preventing cardiovascular events.
|
|
| 8. |
- Sjouke, Barbara, et al.
(författare)
-
Eprotirome in patients with familial hypercholesterolaemia (the AKKA trial): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 study
- 2014
-
Ingår i: LANCET DIABETES and ENDOCRINOLOGY. - : Elsevier: Lancet. - 2213-8587 .- 2213-8595. ; 2:6, s. 455-463
-
Tidskriftsartikel (refereegranskat)abstract
- Background Eprotirome is a liver-selective thyroid hormone receptor agonist that has been shown to lower plasma LDL cholesterol concentrations in previous phase 1 and 2 studies of patients with dyslipidaemia. We aimed to assess the long-term safety and efficacy of 50 mu g and 100 mu g eprotirome in patients with familial hypercholesterolaemia. Methods For this randomised, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, phase 3 clinical trial, we enrolled patients between Oct 3, 2011, and Feb 14, 2012, at 53 sites in 11 countries in Europe, Africa, and south Asia. Patients were eligible for enrolment if they were aged 18 years or older, diagnosed with heterozygous familial hypercholesterolaemia, and had not reached target LDL cholesterol concentrations after at least 8 weeks of statin therapy with or without ezetimibe. We used a computer-generated randomisation sequence to allocate patients to one of three groups: 50 mu g eprotirome, 100 mu g eprotirome, or placebo. This trial was planned for 52-76 weeks, with primary efficacy analysis at 12 weeks, but it was prematurely terminated when another study found that eprotirome causes cartilage damage in dogs. Although it was impossible to meet the predefined study outcomes, we analysed changes in the concentrations of LDL cholesterol and other lipids, liver parameters, thyroid hormone concentrations, and adverse effects of treatment with eprotirome versus placebo at 6 weeks of treatment. Analysis was done in all patients who received 6 weeks of treatment. This study is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT01410383. Findings We enrolled 236 patients, randomly allocating 80 to receive placebo, 79 to receive 50 mu g eprotirome, and 77 to receive 100 mu g eprotirome. 69 patients reached the 6 week timepoint (23 given placebo, 24 given 50 mu g eprotirome, and 22 given 100 mu g eprotirome). Mean LDL cholesterol concentrations increased by 9% (95% CI -2 to 20) in the placebo group, decreased by 12% (-28 to 4%; p=0.0677 vs placebo) in the 50 mu g eprotirome group, and decreased by 22% (-32 to -13%; p=0.0045 vs placebo) in the 100 mu g eprotirome group. We noted statistically significant increases between both eprotirome groups and placebo in aspartate aminotransferase (AST; pless than0.0001), alanine aminotransferase (ALT; pless than0.0001), conjugated bilirubin (p=0.0006), and gamma-glutamyltranspeptidase (pless than0.0001). Four patients had to discontinue or interrupt study treatment before trial termination due to AST increases between the upper limit of normal (ULN) and six times ULN, and ALT concentrations between three and seven times ULN. Although we detected no changes in serum concentrations of thyroid-stimulating hormone or free tri-iodothyronine, free tetra-iodothyronine decreased by 19% (23 to 16) in the 50 mu g eprotirome group and 27% (30 to 23) in the 100 mu g eprotirome group (pless than0.0001 vs placebo for both groups). Interpretation Our findings show that eprotirome can lower LDL cholesterol concentrations in patients with familial hypercholesterolaemia when added to conventional statin treatment with or without ezetimibe, but that it has the potential to induce liver injury. These findings, along with findings of cartilage damage in dogs, raise serious doubts about selective thyroid hormone mimetics as a therapeutic approach to lower LDL cholesterol concentrations.
|
|
| 9. |
|
|
| 10. |
- Wadensten, Elisabeth, et al.
(författare)
-
Diagnostic Yield From a Nationwide Implementation of Precision Medicine for all Children With Cancer
- 2023
-
Ingår i: JCO Precision Oncology. - : American Society of Clinical Oncology. - 2473-4284. ; :7
-
Tidskriftsartikel (refereegranskat)abstract
- Purpose: Several studies have indicated that broad genomic characterization of childhood cancer provides diagnostically and/or therapeutically relevant information in selected high-risk cases. However, the extent to which such characterization offers clinically actionable data in a prospective broadly inclusive setting remains largely unexplored.Methods: We implemented prospective whole-genome sequencing (WGS) of tumor and germline, complemented by whole-transcriptome sequencing (RNA-Seq) for all children diagnosed with a primary or relapsed solid malignancy in Sweden. Multidisciplinary molecular tumor boards were set up to integrate genomic data in the clinical decision process along with a medicolegal framework enabling secondary use of sequencing data for research purposes.Results: During the study's first 14 months, 118 solid tumors from 117 patients were subjected to WGS, with complementary RNA-Seq for fusion gene detection in 52 tumors. There was no significant geographic bias in patient enrollment, and the included tumor types reflected the annual national incidence of pediatric solid tumor types. Of the 112 tumors with somatic mutations, 106 (95%) exhibited alterations with a clear clinical correlation. In 46 of 118 tumors (39%), sequencing only corroborated histopathological diagnoses, while in 59 cases (50%), it contributed to additional subclassification or detection of prognostic markers. Potential treatment targets were found in 31 patients (26%), most commonly ALK mutations/fusions (n = 4), RAS/RAF/MEK/ERK pathway mutations (n = 14), FGFR1 mutations/fusions (n = 5), IDH1 mutations (n = 2), and NTRK2 gene fusions (n = 2). In one patient, the tumor diagnosis was revised based on sequencing. Clinically relevant germline variants were detected in 8 of 94 patients (8.5%).Conclusion: Up-front, large-scale genomic characterization of pediatric solid malignancies provides diagnostically valuable data in the majority of patients also in a largely unselected cohort.
|
|
