Aggressive lymphoma

• Aggressive lymphoma is a rapidly growing tumour of lymphocyte origin, potentially curable with chemotherapy. In a trial by the Nordic Lymphoma Group, 405 patients with aggressive lymphoma were included, and randomised to receive either the standard chemotherapy regimen, CHOP, or a weekly multidrug regimen, MACOP-B. In this trial, MACOP-B was not superior in terms of response, failure-free or overall survival, but was associated with more non-haematological toxicity and with more pronounced negative effects on health-related quality of life (HRQOL). In this study, we were able to validate the prognostic impact of the International Prognostic Index (IPI). In 92 patients, assessment of HRQOL was performed before, during, and after chemotherapy. In this population, chemotherapy was associated with relatively little negative impact on HRQOL, compared to a reference population. In a multivariate analysis of prognostic factors, pre-treatment global quality was identified as an independent prognostic factor. In 259 patients, immunohistochemical analysis of Ki-67, BCL2, p53 and P-glycoprotein was performed. In a multivariate model, high BCL2 expression, high p53 expression and both very high and low Ki-67 expression were associated with poor prognosis, and were shown to provide additional prognostic information to the IPI. Assessment of BCL2 is proposed to be included as a routine procedure in patients with aggressive lymphoma. In 32 patients with diffuse large B-cell lymphoma (DLBL), frozen lymphoma tissue was available, enabling assessment of BCL6 rearrangement with Southern blot. BCL6 rearrangement was detected in six of 50 patients (12%) and among these, a trend towards superior overall and failure-free survival was noted. In a consecutive series of 81 patients with cytogenetically analysed DLBL, the prognostic impact of cytogenetic aberrations of previously proposed prognostic importance, was analysed. In univariate analysis, der(1q)(21-23), was associated with inferior overall survival. Among patients receiving anthracyclin-based chemotherapy, der(1q)(21-23) remained an adverse prognostic factor in a multivariate analysis, stratified for IPI. The implications of these results in relation to current findings in prognostication and treatment of patients with aggressive lymphoma is discussed.

• Popular Abstract in Swedish Aggressiva lymfom utgör en undergrupp av en typ av elakartade (maligna) tumörer, maligna lymfom. Cellerna i dessa tumörer utgår från en typ av vita blodkroppar, lymfocyter, vilka har en central roll i kroppens immunförsvar. Maligna lymfom utgör ca 4% av alla fall av elakartade tumörer i Sverige, vilket motsvarar ca 1700 nya fall per år. I västvärlden ökar dock antalet fall för varje år, och orsakerna till detta är ej klarlagda. Maligna lymfom kan indelas i fyra huvudgrupper: indolenta (långsamväxande), aggressiva (snabbväxande), och mycket aggressiva lymfom. Den fjärde gruppen utgörs av en speciell form av lymfom, Hodgkins sjukdom. Aggressiva lymfom tillhör det fåtal maligna tumörer, vilka kan botas med cytostatikabehandling, även när sjukdomen är spridd i kroppen. Att detta är möjligt är känt sedan 1970-talet, och sedan dess botas ca 30-40% av patienter med spridd sjukdom, samt ca 60-70% av de patienter där sjukdomen är begränsad till en del av kroppen. Andelen botade har dock inte ökat påtagligt under de senaste 20 åren, trots stora ansträngningar. Den vanligaste typen av cytostatikabehandling vid aggressivt lymfom är den s k CHOP behandlingen, vilken består av fyra olika typer av cytostatika, och som har använts sedan mitten av 70-talet. Försök har gjort att förbättra effekten av behandlingen genom att lägga till ytterligare cytostatika, vilket i tidiga studier uppvisat lovande resultat. Delarbete I. CHOP och MACOP-B. I en studie som presenteras i det första delarbetet i denna avhandling, erhöll en grupp patienter från kliniker i Sverige och Norge, antingen CHOP en gång var tredje vecka vid åtta tillfällen, eller en nyare behandling, MACOP-B, där man lagt till ytterligare två medel, en gång per vecka under tolv veckors tid. Totalt ingick 405 patienter i studien. Vi fann ingen skillnad i effekt mellan behandlingarna, däremot fick patienterna som behandlats med MACOP-B mer biverkningar, främst från slemhinnor i mun och tarm, samt upplevde en försämrad livskvalitet och fysisk kapacitet under behandlingsperioden. Slutsatsen är att CHOP är att föredra framför MACOP-B. Delarbete II. Hälsorelaterad livskvalitet. Nittiotvå patienter, samtliga från Norge, ingick dessutom i en studie av livskvalitet. Varje patient fick fylla i ett formulär med frågor angående livskvalitet och sjukdomsrelaterade symptom, före, under, och efter cytostatikabehandlingsperioden. Resultaten hos denna patientgrupp jämfördes med resultat som erhållits från en grupp slumpmässigt utvalda individer från Norge. Före start av behandling rapporterade patienterna sämre livskvalitet, sämre aptit, samt sämre fysisk, social, och rollfunktion. Efter avslutad behandling var dock skillnaderna gentemot kontrollgruppen små, och ej signifikanta, med undantag för rollfunktion. Vi fann också att patienter, vilka angett försämrad livskvalitet innan start av behandling, uppvisade en betydligt sämre överlevnad, även när resultaten justerats för andra inverkande faktorer Delarbete III. Biologiska prognostiska faktorer. Hos 239 patienter som ingått i ovannämnda studie, utfördes analys av tumörvävnad med hjälp av immunhistokemi, dvs. med antikroppar riktade mot olika proteiner av betydelse för tumörens egenskaper och känslighet för cytostatikabehandling. De tumörproteiner som studerades var BCL2, p53, Ki-67 och P-glykoprotein. De flesta cytostatika verkar genom att utlösa en “självmordsprocess” i cellen, benämnd apoptos eller programmerad celldöd. BCL2 har förmågan att bromsa denna process, och därmed minska känsligheten för cytostatika. p53 är ett protein som har förmågan att utlösa apoptos eller reparation av cellens arvsmassa, om skador på arvsmassan uppstår, vilket är en effekt av många cytostatika. Defekt p53-protein kan således också minska känsligheten för cytostatikabehandling. De flesta former av defekt p53-protein bryts också ned långsammare än normalt p53, vilket medför att det kan upptäckas med immunhistokemi. Ki-67 är ett protein som finns endast i celler som delar sig, och andelen tumörceller som innehåller Ki-67 är således ett mått på tumörens tillväxthastighet. P-glykoprotein är ett protein som har förmågan att pumpa ut substanser, exempelvis cytostatika, ur cellen, och som därför även detta kan bidra till resistens för cytostatika. Vi fann att tumörer med BCL2-positiva celler medförde en betydligt ökad risk för återfall i sjukdomen, liksom ett lågt antal Ki-67-positiva celler. Överlevnaden var också försämrad för patienter med tumörer med mycket hög andel Ki-67-positiva celler, samt för tumörer med högt p53, också när hänsyn togs till patientens ålder, tumörens utbredning, m fl. faktorer. P-glykoprotein tycktes dock inte påverka känsligheten för cytostatikabehandling i denna studie. Vi föreslår därför att mätning av BCL2 bör införas som rutinmetod vid nydiagnosticerade aggressiva lymfom. Delarbete IV. Kromosomförändringar och prognos. Tumörer uppstår p g a förändringar i arvsmassan hos en cell. I alla typer av tumörer ses någon eller flera avvikelser, vilka ofta kan ses som exempelvis förlust av kromosomfragment (deletioner) eller att olika delar av arvmassan bytt plats med varandra (translokationer). Den vanligaste formen av aggressivt lymfom är diffust storcelligt B-cellslymfom (DLBL). I arbete IV i avhandlingen, studerade vi 81 fall av DLBL, där kromosomanalys (cytogenetik) utförts. Vi utgick där från kromosomavvikelser, vilka i litteraturen hävdats ha betydelse för prognos, för att se om så var fallet även i detta material. Vi fann där en tendens till att brott på den långa armen på kromosom 1 i tumören medförde ökad risk för återfall i sjukdomen och försämrad överlevnad, i överensstämmelse med en tidigare studie. Delarbete V. BCL6-rearrangemang och prognos. Materialet för denna studie utgjordes av alla fall av DLBL i studien för jämförelse mellan CHOP och MACOP-B, där fryst lymfomvävnad fanns tillgänglig. Dessa tumörer undersöktes med avseende på förändringar i en gen, BCL6, belägen på den långa armen av kromosom 3. I sex av 50 undersökta fall noterades ett brott på denna gen. I denna studie sågs en tendens till bättre prognos för dessa patienter. Litteraturen avseende detta är dock motstridig, och ytterligare studier av ett större antal patienter är nödvändiga för att säkra slutsatser skall kunna dras. Slutsatser De senaste åren har kunskaperna om de bakomliggande mekanismerna för tumörutveckling och även känslighet för cytostatikabehandling, ökat betydligt för patienter med aggressiva lymfom. När dessa mekanismer blivit klarlagda ökar också möjligheterna för en mer effektiv behandling av sjukdomen. Behandlingen kommer i framtiden att sannolikt alltmer skräddarsys utifrån tumörcellens egenskaper i det individuella fallet, och förhoppningsvis kommer detta att förbättra behandlingsresultaten under de kommande åren.

Subject headings

MEDICIN OCH HÄLSOVETENSKAP  -- Klinisk medicin -- Cancer och onkologi (hsv//swe)

MEDICAL AND HEALTH SCIENCES  -- Clinical Medicine -- Cancer and Oncology (hsv//eng)

Keyword

Cytology

BCL6 rearr

1q21-23

cytogenetics

histopathology

P-glycoprotein

p53

BCL2

Ki-67

immunohistochemistry

proliferation

dose intensity

health-related quality of life

International Prognostic Index

prognostic factors

aggressive lymphoma

chemotherapy

patologisk anatomi

Patologi (allmän)

pathological anatomy

General pathology

cancer

onkologi

Cytologi

cancerology

oncology

Publication and Content Type

dok (subject category)

vet (subject category)