Robust inference of gene regulatory networks : System properties, variable selection, subnetworks, and design of experiments

• In this thesis, inference of biological networks from in vivo data generated by perturbation experiments is considered, i.e. deduction of causal interactions that exist among the observed variables. Knowledge of such regulatory influences is essential in biology.A system property–interampatteness–is introduced that explains why the variation in existing gene expression data is concentrated to a few “characteristic modes” or “eigengenes”, and why previously inferred models have a large number of false positive and false negative links. An interampatte system is characterized by strong INTERactions enabling simultaneous AMPlification and ATTEnuation of different signals and we show that perturbation of individual state variables, e.g. genes, typically leads to ill-conditioned data with both characteristic and weak modes. The weak modes are typically dominated by measurement noise due to poor excitation and their existence hampers network reconstruction.The excitation problem is solved by iterative design of correlated multi-gene perturbation experiments that counteract the intrinsic signal attenuation of the system. The next perturbation should be designed such that the expected response practically spans an additional dimension of the state space. The proposed design is numerically demonstrated for the Snf1 signalling pathway in S. cerevisiae.The impact of unperturbed and unobserved latent state variables, that exist in any real biological system, on the inferred network and required set-up of the experiments for network inference is analysed. Their existence implies that a subnetwork of pseudo-direct causal regulatory influences, accounting for all environmental effects, in general is inferred. In principle, the number of latent states and different paths between the nodes of the network can be estimated, but their identity cannot be determined unless they are observed or perturbed directly.Network inference is recognized as a variable/model selection problem and solved by considering all possible models of a specified class that can explain the data at a desired significance level, and by classifying only the links present in all of these models as existing. As shown, these links can be determined without any parameter estimation by reformulating the variable selection problem as a robust rank problem. Solution of the rank problem enable assignment of confidence to individual interactions, without resorting to any approximation or asymptotic results. This is demonstrated by reverse engineering of the synthetic IRMA gene regulatory network from published data. A previously unknown activation of transcription of SWI5 by CBF1 in the IRMA strain of S. cerevisiae is proven to exist, which serves to illustrate that even the accumulated knowledge of well studied genes is incomplete.

• Denna avhandling behandlar inferens av biologiskanätverk från in vivo data genererat genom störningsexperiment, d.v.s. bestämning av kausala kopplingar som existerar mellan de observerade variablerna. Kunskap om dessa regulatoriska influenser är väsentlig för biologisk förståelse.En system egenskap—förstärksvagning—introduceras. Denna förklarar varför variationen i existerande genexpressionsdata är koncentrerat till några få ”karakteristiska moder” eller ”egengener” och varför de modeller som konstruerats innan innehåller många falska positiva och falska negativa linkar. Ett system med förstärksvagning karakteriseras av starka kopplingar som möjliggör simultan FÖRSTÄRKning och förSVAGNING av olika signaler. Vi demonstrerar att störning av individuella tillståndsvariabler, t.ex. gener, typiskt leder till illakonditionerat data med både karakteristiska och svaga moder. De svaga moderna domineras typiskt av mätbrus p.g.a. dålig excitering och försvårar rekonstruktion av nätverket.Excitationsproblemet löses med iterativdesign av experiment där korrelerade störningar i multipla gener motverkar systemets inneboende försvagning av signaller. Följande störning bör designas så att det förväntade svaret praktiskt spänner ytterligare en dimension av tillståndsrummet. Den föreslagna designen demonstreras numeriskt för Snf1 signalleringsvägen i S. cerevisiae.Påverkan av ostörda och icke observerade latenta tillståndsvariabler, som existerar i varje verkligt biologiskt system, på konstruerade nätverk och planeringen av experiment för nätverksinferens analyseras. Existens av dessa tillståndsvariabler innebär att delnätverk med pseudo-direkta regulatoriska influenser, som kompenserar för miljöeffekter, generellt bestäms. I princip så kan antalet latenta tillstånd och alternativa vägar mellan noder i nätverket bestämmas, men deras identitet kan ej bestämmas om de inte direkt observeras eller störs.Nätverksinferens behandlas som ett variabel-/modelselektionsproblem och löses genom att undersöka alla modeller inom en vald klass som kan förklara datat på den önskade signifikansnivån, samt klassificera endast linkar som är närvarande i alla dessa modeller som existerande. Dessa linkar kan bestämmas utan estimering av parametrar genom att skriva om variabelselektionsproblemet som ett robustrangproblem. Lösning av rangproblemet möjliggör att statistisk konfidens kan tillskrivas individuella linkar utan approximationer eller asymptotiska betraktningar. Detta demonstreras genom rekonstruktion av det syntetiska IRMA genreglernätverket från publicerat data. En tidigare okänd aktivering av transkription av SWI5 av CBF1 i IRMA stammen av S. cerevisiae bevisas. Detta illustrerar att t.o.m. den ackumulerade kunskapen om välstuderade gener är ofullständig. 

Ämnesord

TEKNIK OCH TEKNOLOGIER  -- Elektroteknik och elektronik -- Reglerteknik (hsv//swe)

ENGINEERING AND TECHNOLOGY  -- Electrical Engineering, Electronic Engineering, Information Engineering -- Control Engineering (hsv//eng)

NATURVETENSKAP  -- Biologi -- Bioinformatik och systembiologi (hsv//swe)

NATURAL SCIENCES  -- Biological Sciences -- Bioinformatics and Systems Biology (hsv//eng)

NATURVETENSKAP  -- Data- och informationsvetenskap -- Bioinformatik (hsv//swe)

NATURAL SCIENCES  -- Computer and Information Sciences -- Bioinformatics (hsv//eng)

NATURVETENSKAP  -- Matematik -- Sannolikhetsteori och statistik (hsv//swe)

NATURAL SCIENCES  -- Mathematics -- Probability Theory and Statistics (hsv//eng)

Nyckelord

network inference

reverse engineering

variable selection

model selection

feature selection

subset selection

system identification

system theory

network theory

subnetworks

design of experiments

perturbation experiments

gene regulatory networks

biological networks

Publikations- och innehållstyp

vet (ämneskategori)

dok (ämneskategori)