A Systems Biological Approach to Parkinson's Disease

• Parkinson’s Disease (PD) is the second most common neurodegenerative disease in the Western world. Itshows a high degree of genetic and phenotypic complexity with many implicated factors, various diseasemanifestations but few clear causal links. Ongoing research has identified a growing number of molecularalterations linked to the disease.Dopaminergic neurons in the substantia nigra, specifically their synapses, are the key-affected region in PD.Therefore, this work focuses on understanding the disease effects on the synapse, aiming to identify potentialgenetic triggers and synaptic PD associated mechanisms. Currently, one of the main challenges in this area isdata quality and accessibility.In order to study PD, publicly available data were systematically retrieved and analysed. 418 PD associatedgenes could be identified, based on mutations and curated annotations. I curated an up-to-date and completesynaptic proteome map containing a total of 6,706 proteins. Region specific datasets describing thepresynapse, postsynapse and synaptosome were also delimited. These datasets were analysed, investigatingsimilarities and differences, including reproducibility and functional interpretations.The use of Protein-Protein-Interaction Network (PPIN) analysis was chosen to gain deeper knowledgeregarding specific effects of PD on the synapse. Thus I generated a customised, filtered, human specificProtein-Protein Interaction (PPI) dataset, containing 211,824 direct interactions, from four public databases.Proteomics data and PPI information allowed the construction of PPINs. These were analysed and a set oflow level statistics, including modularity, clustering coefficient and node degree, explaining the network’stopology from a mathematical point of view were obtained.Apart from low-level network statistics, high-level topology of the PPINs was studied. To identify functionalnetwork subgroups, different clustering algorithms were investigated. In the context of biological networks, theunderlying hypothesis is that proteins in a structural community are more likely to share common functions.Therefore I attempted to identify PD enriched communities of synaptic proteins. Once identified, they werecompared amongst each other. Three community clusters could be identified as containing largely overlappinggene sets. These contain 24 PD associated genes. Apart from the known disease associated genes in thesecommunities, a total of 322 genes was identified. Each of the three clusters is specifically enriched for specificbiological processes and cellular components, which include neurotransmitter secretion, positive regulation ofsynapse assembly, pre- and post-synaptic membrane, scaffolding proteins, neuromuscular junctiondevelopment and complement activation (classical pathway) amongst others.The presented approach combined a curated set of PD associated genes, filtered PPI information andsynaptic proteomes. Various small- and large-scale analytical approaches, including PPIN topology analysis,clustering algorithms and enrichment studies identified highly PD affected synaptic proteins and subregions.Specific disease associated functions confirmed known research insights and allowed me to propose a newlist of so far unknown potential disease associated genes. Due to the open design, this approach can be usedto answer similar research questions regarding other complex diseases amongst others.

• Parkinsons sjukdom (PS) är den näst vanligaste neurodegenerativa sjukdomen i väst-världen. Den uppvisar en hög grad av genetisk och fenotypisk komplexitet, med mångafaktorer inblandade, den manifesterar sig på olika sätt men det finns få identifieradeorsakssamband. Forskningen har dock identifierat fler och fler molekylära förändringarsom är kopplade till sjukdomen.Det är främst dopaminerga nervceller i Substantia Nigra och speciellt deras synap-ser, som är påverkade vid PS. Denna avhandling fokuserar därför på att förstå desynaptiska sjukdomseffekterna bättre, och arbetet har som ambition att identifiera genetisktorsakade och synaptiskt associerade PS-mekanismer. Idag är en huvudsaklig utmaninginom detta fält kvaliteten på och åtkomsten av data.I denna studie inhämtades och analyserades publikt data på ett systematiskt sätt, föratt bättre förstå PS. 418 PS-associerade gener kunde identifieras baserat på mutationersamt kurerade annoteringar av data. Jag kurerade ett synapsproteom som innehöll to-talt 6706 proteiner. Regionspecifika datamängder som beskriver presynapsen, postsy-napsen och hela synapsregionen definierades också. Dessa datamängder analyseradesgenom att undersöka likheter och skillnader, inklusive reproducerbarhet av resultatensamt proteinernas funktionella kopplingar.Analys av Protein-Protein-Interaktions Nätverk (PPIN) valdes för att få en dju-pare kunskap vad gäller specifika effekter av PS på synapsen. Därför genereradejag ett specifikt Protein-Protein-Interaktions (PPI dataset från fyra publika databasersom innehöll 211824 direkta interaktioner. Proteomikdata och PPI-information fråndetta dataset skapade förutsättningar för att konstruera några PPINs. Dessa anal-yserades och statistisk information erhölls vad gäller nätverkens modularitet, klus-tringskoefficient och nodgrad, vilket beskriver nätverkens topologi utifrån en matem-atisk synvinkel. Förutom denna grundläggande nätverksstatistik, undersöktes ocksåmer specifika egenskaper vad gäller topologin i de studerade PPINs. För att under-söka funktionella undergrupper i nätverken användes olika klustringsalgoritmer. Närdet gäller biologiska nätverk är den underliggande hypotesen att proteiner som ingår isamma strukturella grupp har högre sannolikhet att ha gemensamma funktioner. Där-för försökte jag identifiera grupper anrikade med synapsproteiner som associeras medPS. Dessa grupper jämfördes sedan med varandra. Tre kluster identifierades vilka in-nehöll överlappande uppsättningar gener. Dessa innehöll 24 gener associerade med PS.Förutom de gener som man redan vet är associerade med sjukdomen, identifierade viytterligare 322 potentiella gener. För vart och ett av dessa tre kluster var förekomsten av vissa biologiska processer och cellulära komponenter förhöjd, såsom sådana somär involverade i den synaptiska transmissionen eller reglerar pre- och postsynapsensproteinorganisation, inklusive t.e.x. “scaffold” proteiner och klassisk komplementak-tivering (relaterat till immunystemet).Det beskrivna tillvägagångssättet kombinerar en kurerad datamängd av gener as-socierade med PS, filtrerad PPI information och synapsproteom. Olika små- ochstorskaliga analytiska metoder, såsom topologianalys av PPINs, klustringsalgoritmeroch anrikningsstudier identifierade synapsproteiner som var påverkade vid PS. Despecifika sjukdomsassocierade proteinfunktioner som identifierades bekräftade redanexisterande kunskap, och tillät mig att lista tidigare okända potentiella sjukdomsas-socierade gener. Ett liknande tillvägagångssätt kan i framtiden även appliceras på an-dra komplexa sjukdomar.

Subject headings

MEDICIN OCH HÄLSOVETENSKAP  -- Medicinska och farmaceutiska grundvetenskaper -- Neurovetenskaper (hsv//swe)

MEDICAL AND HEALTH SCIENCES  -- Basic Medicine -- Neurosciences (hsv//eng)

Keyword

Parkinson's Disease

Neuroscience

Bioinformatics

Network Analysis

Computer Science

Datalogi

Publication and Content Type

vet (subject category)

dok (subject category)