Multiplexed antibody-based protein profiling in the pursuit of CSF biomarkers for neurodegenerative diseases

• There is a desire for a transition from generic treatments designed for the average patient, towards more individual-based precision medicine. An increased knowledge about disease pathophysiology on a molecular level would be beneficial for this transition. The study of proteins can contribute with valuable insights into etiology and pathogenesis of different diseases and thereby aid the clinical assessment of patients and guide future treatments.Neurodegenerative disorders, such as Alzheimer’s disease, Parkinson’s disease, and frontotemporal dementia, are characterized by a progressive loss of function, and eventually death of neurons. Neurons allow the brain to communicate with the rest of the body, and a deteriorated function of neurons can result in problems with mobility or mental functions. Neurodegenerative diseases progress slowly over many years, with a long silent asymptomatic phase before symptom onset. It is hard to rebuild what is already lost, but disease-modifying treatments might be able to slow down or halt the deterioration of the brain. Therefore, there is a major research focus on investigating the early stages of disease pathogenesis in order to elucidate this critical phase in disease progression.The four papers included in this thesis focus on identifying altered protein profiles in cerebrospinal fluid from patients with neurodegenerative diseases. For this purpose, multiplexed antibody-based suspension bead arrays have been used. This method allows for hundreds of proteins to be analyzed in hundreds of samples in the same assay. Paper I focuses on Alzheimer’s disease and investigates the profiles of 200 proteins when comparing patients with controls. Six proteins were identified at altered levels and were further investigated in relation to the progression from mild cognitive impairment to Alzheimer’s disease. Paper II explores 100 protein profiles in relation to the core Alzheimer’s disease biomarkers in asymptomatic 70-year-olds to elucidate patterns preceding potential disease onset. Paper III investigates the transition to cognitive impairment in patients with Parkinson’s disease and explores potential associations between protein profiles and cognitive assessment tests. Finally, Paper IV explores panels of proteins in the context of frontotemporal dementia. Panels of proteins, instead of single biomarkers, have an increased potential to capture the range of biological processes within these types of complex and multifactorial diseases.Neurodegenerative diseases are often heterogeneous which puts high demands on the study design including an appropriate selection of study population. However, significant similarities are also present which makes it advantageous to have a broad perspective and work with several neurodegenerative disorders. This thesis presents the results from multiplexed antibody-based protein profiling as a contribution to a better understanding of neurodegenerative diseases.

• Individbaserade behandlingar med skräddarsydda medicinska insatser är ofta mer fördelaktiga än generiska behandlingar framtagna för en genomsnittlig patient. En förutsättning för detta är emellertid en ökad förståelse för sjukdomarnas patofysiologi på molekylär nivå. Studier av proteiner kan bidra till den förståelsen och kan därigenom också i förlängningen bistå den kliniska bedömningen av patienter och vägleda vad för slags behandling som den enskilda patienten bör erbjudas.Neurodegenerativa sjukdomar såsom Alzheimers sjukdom, Parkinsons sjukdom och frontallobsdemens karakteriseras av en fortskridande försämring av nervcellernas funktion vilket i sin tur resulterar i försämrad rörlighet eller nedsatta mentala funktioner. Ovannämnda sjukdomar utvecklas långsamt under många år och inleds med en lång tyst asymtomatisk fas. Det som förloras kan för det mesta aldrig återfås, men sjukdomsmodifierande läkemedel har möjligheten att bromsa eller i bästa fall helt stoppa en fortsatt nedbrytning av hjärnan. Det är mot den här bakgrunden som en stor del av forskningen kring dessa sjukdomar just avser klarlägga dess tidiga faser.Följande avhandling innefattar fyra artiklar vilka fokuserar på att identifiera proteiner vars nivåer är kopplade till neurodegenerativa sjukdomar. Proteinerna analyseras med hjälp av en antikroppsbaserad teknik vilket möjliggör analys av hundratals proteiner i hundratals prover i samma analysomgång. Artikel I fokuserar på Alzheimers sjukdom och undersöker profilerna av 200 proteiner i patienter jämfört med friska individer. Sex proteiner med förhöjda nivåer identifierades i patienterna och undersöktes vidare i relation till progressionen från mild kognitiv svikt till Alzheimers sjukdom. Artikel II utforskar 100 proteiner i relation till de vedertagna biomarkörerna för Alzheimers sjukdom i asymtomatiska 70-åringar för att klarlägga potentiella mönster som är mätbara innan eventuell start av symptom. Artikel III utforskar övergången till kognitiv svikt i patienter med Parkinsons sjukdom och undersöker potentiella associationer mellan proteinprofiler och kognitiva testresultat. Artikel IV fokuserar på att identifiera paneler av proteiner som tillsammans kan urskilja patienter med frontallobsdemens och dess progression. Paneler av proteiner, i stället för enskilda biomarkörer, har en ökad potential att återspegla dessa typer av komplexa och multifaktoriella sjukdomar.Neurodegenerativa sjukdomar är ofta heterogena vilket ställer höga krav på studieutformningen och urvalet av individer till studien. Det finns dock även likheter mellan sjukdomarna vilket gör det fördelaktigt att ha ett brett perspektiv och att arbeta tvärvetenskapligt med flera neurodegenerativa sjukdomar. Avhandlingen presenterar resultaten från antikroppsbaserade proteinanalyser som ett bidrag till en bättre förståelse för dessa sjukdomar.

Ämnesord

TEKNIK OCH TEKNOLOGIER  -- Industriell bioteknik -- Medicinsk bioteknik (hsv//swe)

ENGINEERING AND TECHNOLOGY  -- Industrial Biotechnology -- Medical Biotechnology (hsv//eng)

Nyckelord

Protein profiling

suspension bead array

cerebrospinal fluid

biomarker discovery

proteomics

Bioteknologi

Biotechnology

Publikations- och innehållstyp

vet (ämneskategori)

dok (ämneskategori)