Sökning: id:"swepub:oai:DiVA.org:uu-477522" >
Importance of Bindi...
Importance of Binding Site Hydration and Flexibility Revealed When Optimizing a Macrocyclic Inhibitor of the Keap1-Nrf2 Protein-Protein Interaction
-
- Begnini, Fabio (författare)
- Uppsala universitet,Organisk kemi
-
- Geschwindner, Stefan (författare)
- AstraZeneca, R&D, Discovery Sci, Mechanist & Struct Biol, S-43183 Mölndal, Sweden.
-
- Johansson, Patrik (författare)
- AstraZeneca, R&D, Discovery Sci, Mechanist & Struct Biol, S-43183 Mölndal, Sweden.
-
visa fler...
-
- Wissler, Lisa (författare)
- AstraZeneca, R&D, Discovery Sci, Mechanist & Struct Biol, S-43183 Mölndal, Sweden.
-
- Lewis, Richard J. (författare)
- AstraZeneca, Dept Med Chem, BioPharmaceut R&D, Resp & Immunol R&I,Res & Early Dev, S-43183 Mölndal, Sweden.
-
- Danelius, Emma (författare)
- Uppsala universitet,Organisk kemi
-
- Luttens, Andreas (författare)
- Uppsala universitet,Beräkningsbiologi och bioinformatik,Science for Life Laboratory, SciLifeLab
-
- Matricon, Pierre (författare)
- Uppsala universitet,Beräkningsbiologi och bioinformatik,Science for Life Laboratory, SciLifeLab
-
- Carlsson, Jens (författare)
- Uppsala universitet,Science for Life Laboratory, SciLifeLab,Beräkningsbiologi och bioinformatik
-
- Lenders, Stijn (författare)
- Uppsala universitet,Institutionen för kemi - BMC
-
- König, Beate (författare)
- Uppsala universitet,Institutionen för kemi - BMC
-
- Friedel, Anna (författare)
- Uppsala universitet,Institutionen för kemi - BMC
-
- Sjö, Peter (författare)
- Drugs Neglected Dis Initiat DNDi, CH-1202 Geneva, Switzerland.
-
- Schiesser, Stefan (författare)
- AstraZeneca, Dept Med Chem, BioPharmaceut R&D, Resp & Immunol R&I,Res & Early Dev, S-43183 Mölndal, Sweden.
-
- Kihlberg, Jan (författare)
- Uppsala universitet,Organisk kemi
-
visa färre...
-
(creator_code:org_t)
- 2022-02-02
- 2022
- Engelska.
-
Ingår i: Journal of Medicinal Chemistry. - : American Chemical Society (ACS). - 0022-2623 .- 1520-4804. ; 65:4, s. 3473-3517
- Relaterad länk:
-
https://doi.org/10.1...
-
visa fler...
-
https://uu.diva-port... (primary) (Raw object)
-
https://pubs.acs.org...
-
https://urn.kb.se/re...
-
https://doi.org/10.1...
-
visa färre...
Abstract
Ämnesord
Stäng
- Upregulation of the transcription factor Nrf2 by inhibition of the interaction with its negative regulator Keap1 constitutes an opportunity for the treatment of disease caused by oxidative stress. We report a structurally unique series of nanomolar Keap1 inhibitors obtained from a natural product-derived macrocyclic lead. Initial exploration of the structure-derived macrocyclic lead. Initial exploration of the structure-activity relationship of the lead, followed by structure-guided optimization, resulted in a 100-fold improvement in inhibitory potency. The macrocyclic core of the nanomolar inhibitors positions three pharmacophore units for productive interactions with key residues of Keap1, including R415, R483, and Y572. Ligand optimization resulted in the displacement of a coordinated water molecule from the Keap1 binding site and a significantly altered thermodynamic profile. In addition, minor reorganizations of R415 and R483 were accompanied by major differences in affinity between ligands. This study therefore indicates the importance of accounting both for the hydration and flexibility of the Keap1 binding site when designing high-affinity ligands.
Ämnesord
- NATURVETENSKAP -- Biologi -- Biokemi och molekylärbiologi (hsv//swe)
- NATURAL SCIENCES -- Biological Sciences -- Biochemistry and Molecular Biology (hsv//eng)
- MEDICIN OCH HÄLSOVETENSKAP -- Medicinska och farmaceutiska grundvetenskaper -- Läkemedelskemi (hsv//swe)
- MEDICAL AND HEALTH SCIENCES -- Basic Medicine -- Medicinal Chemistry (hsv//eng)
Publikations- och innehållstyp
- ref (ämneskategori)
- art (ämneskategori)
Hitta via bibliotek
Till lärosätets databas
- Av författaren/redakt...
-
Begnini, Fabio
-
Geschwindner, St ...
-
Johansson, Patri ...
-
Wissler, Lisa
-
Lewis, Richard J ...
-
Danelius, Emma
-
visa fler...
-
Luttens, Andreas
-
Matricon, Pierre
-
Carlsson, Jens
-
Lenders, Stijn
-
König, Beate
-
Friedel, Anna
-
Sjö, Peter
-
Schiesser, Stefa ...
-
Kihlberg, Jan
-
visa färre...
- Om ämnet
-
- NATURVETENSKAP
-
NATURVETENSKAP
-
och Biologi
-
och Biokemi och mole ...
-
- MEDICIN OCH HÄLSOVETENSKAP
-
MEDICIN OCH HÄLS ...
-
och Medicinska och f ...
-
och Läkemedelskemi
- Artiklar i publikationen
-
Journal of Medic ...
- Av lärosätet
-
Uppsala universitet