Cardiovascular mortality and morbidity in hypopituitary patients and metabolic effects of growth hormone treatment

• Premature atherosclerosis, cardiovascular risk factors and increased cardiovascular mortality have been shown in patients with hypopituitarism on conventional hormone treatment, but without growth hormone (GH) replacement. The aims of paper I-III were to investigate separately the risks for cerebrovascular and cardiac mortality as well as the incidence of cardiovascular disease in patients with hypopituitarism and to assess the long-term prognosis for patients with craniopharyngioma. GH replacement has been associated with an impairment of glucose tolerance and the objectives of paper IV-V were to investigate whether individualized GH replacement therapy could avoid such a deterioration. There was a 1.75-fold increased cardiovascular mortality in 344 hypopituitary patients operated for a pituitary tumour compared to the general population. The risk for death in cerebrovascular disease was higher than for cardiac disease and females had a higher risk increase than males. A survival analysis of 60 patients operated for craniopharyngioma showed a more than 3-fold increase in cardiovascular mortality compared to the general population. There were no protective effects of radicality at surgery or radiotherapy on survival in patients with craniopharyngioma. Increased incidence of cardiovascular disease and increased prevalence of cardiovascular risk factors, such as lower degree of physical exercise, higher WHR, lower HDL-cholesterol and higher LDL:HDL ratio were observed in 33 hypopituitary females compared to a control group matched for sex, age, smoking habits, educational level and residence location. The increased cardiovascular mortality and morbidity could not be explained by inadequate treatment with corticosteroids, thyroid hormones or sex hormones alone. Unsubstituted GH deficiency (GHD) is likely to be a more important contributing factor. Individualized GH treatment to ten patients with childhood onset GHD caused a significant decrease in fat mass, but no impairment was observed in glucose tolerance during euglycemic conditions. The GH dose was adjusted after serum insulin-like growth facor-I (IGF-I) levels, which could be a useful method for monitoring GH treatment in adults with childhood onset GHD. During hypoglycemia, GH therapy caused an increase in insulin resistance, which could not be explained by changes in the counterregulatory hormones or serum IGF-binding protein-1.

• Popular Abstract in Swedish Sammanfattning på svenska ___________________________________________________________ I hypofysen bildas och frisätts hormoner vilka dels har en direkt verkan och dels styr andra körlars insöndring av hormon i kroppen. Den vanligaste orsaken till bristande hypofysfunktion (hypofysinsufficiens) hos vuxna patienter är tumörer belägna i hypofysen eller i hypofysens närhet. De mest frekvent förekommande tumörformerna är hypofys-adenom och craniopharyngiom, vilka båda är godartade tumörer, men som pga sitt läge kan orsaka skador på synnerv, kärl och hypothalamusområdet i hjärnan. Tumörerna behandlas kirurgiskt och ibland ges även strålbehandling. Ett eller flera hormoner kan saknas hos en hypofysinsufficient patient, och historiskt sett har vuxna hypofys-insufficienta patienter kunnat ersättningsbehandlas med kortison, sköldkörtelhormon, könshormoner och baklobshormon. Tillväxthormon (GH) är oftast det första hormon man får brist på vid hypofysinsufficiens, men det är först på 1980-talet som effekterna av GH brist och GH behandling hos vuxna börjat studeras. Studier har visat att GH brist hos vuxna karaktäriseras av bl a ökad fettmassa, minskad muskelmassa, försämrad fysisk prestationsförmåga, försämrat psykiskt välbefinnade samt ökad förekomst av riskfaktorer för hjärtkärlsjukdom, såsom tex rubbningar i blodfetterna. Då flera av dessa symptom har varit reversibla på GH behandling har man kunnat säga att symptomen är ett resultat av GH bristen. Vidare har en tidigare svensk undersökning visat att 333 hypofysinsufficienta patienter hade en signifikant ökad dödlighet i hjärtkärlsjukdom jämfört med den allmänna befolkningen. Patienterna hade fått konventionell hormonbehandling men ej GH, och det är möjligt att den obehandlade GH bristen var av betydelse den ökade dödligheten i hjärtkärlsjukdom. En annan tänkbar orsak kan vara bristfällig ersättningsbehandling med de andra hypofyshormonerna. GH har stor betydelse för sockeromsättningen och GH utsöndringen stimuleras bl a av fasta och lågt blodsocker, syftande till att hålla blodsockret inom en normal nivå. Barn med GH brist har en risk för att utveckla symptomgivande blodsockersänkning under fasta, medan däremot vuxna patienter med GH brist istället har en minskad känslighet för insulin, sannolikt till följd av den ökade fettmassan. GH behandling till GH bristiga patienter har visat sig kunna medföra en ytterligare försämring av insulinkänsligheten, vilket ses som en negativ effekt. Den försämrade insulinkänsligheten kan bero på att en för hög dos av GH givits, eftersom det fortfarande är oklart vilken GH dos som är den optimala. Avhandlingen grundar sig på fem delarbeten och i de tre första arbetena studeras om hypofysinsufficienta patienter har en högre dödlighet till följd av hjärtkärlsjukdom, ett ökat insjuknande i hjärt-kärlsjukdom, samt en ökad förekomst av riskfaktorer för dessa sjukdomar. I två delarbete undersöks effekter av GH behandling på sockeromsättningen. Huvuddelen av patienterna rekryterades från en grupp av patienter som opererats för hypofysadenom eller craniopharyngiom på Neurokiruigiska kliniken i Lund under åren 1946-1988. Delarbete I-III I det första delarbetet studerades dödligheten hos 344 hypofysinsufficienta patienter, som samtliga opererats för hypofystumör. Patienterna hade fått konventionell hormonbehandling men var ej GH behandlade. Den allmänna befolkningen från samma geografiska område utgjorde referenspopulation. Vi fann att patienterna hade en 1.75 gånger ökad risk för död i hjärtkärlsjukdom jämfört med den allmänna befolkningen. Dödligheten till följd av stroke var mest uttalad men dödligheten i hjärtsjukdom var också ökad. Kvinnorna hade en högre dödlighet i hjärtkärlsjukdom än männen. Patienter med obehandlad könshormonbrist vid uppföljningstidens början hade inte högre dödlighet än den totala gruppen. I det andra delarbetet studerades enbart de patienter från den ursprungliga gruppen som opererats för craniopharyngiom. Patienterna undersöktes dels avseende dölighet jämfört med den allmänna befolkningen, dels avseende prediktorer för överlevnad och tumörtillväxt. Denna patientgrupp hade en drygt fem-faldigt ökad dödlighet i hjärtkärlsjukdom. De yngsta patienterna hade den bästa prognosen, medan däremot median överlevnaden för patienter över 50 år endast var 1.5 år. I en överlevnadsanalys fann vi ingen skyddande effekt av radikaloperation eller strålbehandling. Strålbehandling medförde en viss protektiv effekt mot tumörtillväxt, vilken dock ej var statistiskt säkerställd. Då kvinnorna hade den högsta överdödligheten i hjärtkärlsjukdom valde vi att i det tredje delarbetet studera kvinnor med hypofys-insufficiens, dels avseende insjuknande i hjärkärlsjukdom dels avseende förekomst av riskfaktorer för hjärkärlsjukdom. Trettiotre patienter jämfördes med en kontrollgrupp som var matchad för kön, ålder, rökvanor, utbildning och bostadsort. Samtliga patienter hade med stor sannolikhet GH brist men ingen av de kvinnliga patienterna hade erhållit GH behandling. Vi fann att de hypofysinsufficienta kvinnorna hade en statiskt säkerställd ökad insjuknande i hjärtkärlsjukdom samt en ökad förekomst av riskfaktorer för hjärtkärlsjukdom, såsom ökad bukfetma, rubbade blodfetter samt en lägre grad av motionsvanor på fritiden. Det ökade insjuknandet i hjärtkärlsjukdom kunde inte enbart förklaras av bristfällig könshormonbehandling. GH brist verkade vara en trolig bidragande faktor till den ökade hjärtkärlsjukligheten samt även en möjlig förklaring till de observerade riskfaktorerna för hjärtkärlsjukdom. Delarbete IV-V I det fjärde och femte delarbetet undersöktes tio unga patienter med GH brist sedan barndomen före och efter nio månaders GH behandling. GH dosen beräknades inte utifrån kroppsvikt utan en normalisering av den GH beroende peptiden, IGF-I, eftersträvades. Dosen som gavs vid undersökningen var lägre än vad som givits i de flesta tidigare undersökningar. I det fjärde delarbetet studerades patienterna med sockerbelastningar före och efter GH behandling. GH behandlingen medförde ingen försämring av insulinkänsligheten, men vi såg en minskning i fettmassa och positiva effekter på livskvalitet. I det femte delarbetet undersöktes patienterna under en 24-timmars fasteperiod. Ingen av patienterna fick symptomgivande blodsocker-sänkning under fasteperioden och GH behandlingen medförde inte några förändringar av blodsockervärdena under fasteperioden. I samma arbete undersöktes patienterna under en period med lågt blodsocker, framkallat genom insulintillförsel. Vi fann att GH behandling ledde till en minskad känslighet för insulin. Då GH är ett de hormon som verkar blodsockerhöjande kan den minskade insulinkänsligheten efter GH behandling möjligen tyda på en normalisering.

Ämnesord

MEDICIN OCH HÄLSOVETENSKAP  -- Klinisk medicin -- Annan klinisk medicin (hsv//swe)

MEDICAL AND HEALTH SCIENCES  -- Clinical Medicine -- Other Clinical Medicine (hsv//eng)

Nyckelord

glucose metabolism

growth hormone replacement

growth hormone deficiency

long-term survival

craniopharyngioma

cardiovascular risk factors

Hypopituitarism

cardiovascular mortality

Endocrinology

secreting systems

diabetology

Endokrinologi

sekretion

diabetologi

Publikations- och innehållstyp

dok (ämneskategori)

vet (ämneskategori)