Reactivity of human omental blood vessels. Effects of 5-hydroxytryptamine, substance P and the intravenous anaesthetic propofol

• Regulation of blood flow involves several endogenous substances and mechanisms, and exogenous substances may also affect the blood flow. In the present thesis, human omental blood vessels were investigated in vitro concerning (i) characteristics of 5-hydroxytryptamine (5-HT) receptors; (ii) mediators of substance P (SP)-induced relaxation; (iii) direct and indirect (via effects on sympathetic neurotransmission) effects of the intravenous anaesthetic propofol. In human omental arteries, contractile 5-HT1 and 5-HT2 receptors were demonstrated. No evidence for contractile 5-HT3 or 5-HT4 and relaxing 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3 or 5-HT4 receptors was found. In human omental arteries and veins, SP-induced relaxation seems to be mediated via nitric oxide (NO) and endothelium-dependent hyperpolarization, possibly due to activation of high conductance Ca2+-sensitive K+-channel (BKCa). Direct effects of propofol in human omental arteries and veins include relaxation of vascular smooth muscle mediated via endothelium-independent hyperpolarization and attenuation of the response to contractile agents. The hyperpolarization is possibly due to propofol-induced activation of BKCa. The propofol-induced attenuation of the response to contractile agents may be explained by a decreased release of intracellularly stored calcium rather than a decreased influx of calcium from the extracellular space. Propofol at clinical concentrations seems to enhance sympathetic neurotransmission in human omental arteries, but not veins. This may be due to an increased availability of noradrenaline (NA) in the neuromuscular junction, resulting from a reduced presynaptic reuptake. Propofol at probably supraclinical concentrations, on the other hand, seems to impair the sympathetic neurotransmission in both human omental arteries and veins, possibly due to an inhibitory effect on the NA release from the sympathetic nerves.

• Popular Abstract in Swedish Blodtrycket bestäms av hjärtats minutvolym och det perifera kärlmotståndet. Det perifera kärlmotståndet regleras med hjälp av substanser som verkar lokalt på kärlväggen. Dessa substanser kan frisättas från nerver vid nervaktivering. De kan också vara hormoner eller andra kärlaktiva ämnen, även sådana som tillförts exogent, till exempel anestesimedel. Endotelet, som utkläder kärlens insida, har visat sig ha stor betydelse för reglering av kärlmotståndet. Från endotelet frisätts prostanoider, kväveoxid (NO) och en hyperpolariserande faktor (EDHF), vilka alla relaxerar muskelcellerna i kärlväggen. Serotonin (5-hydroxytryptamine, 5-HT) är en substans, som upptäcktes 1948. 5-HT produceras i magtarm-kanalen och i det centrala nervsystemet, tas upp av trombocyter och nerver och frisätts vid stimulering av dessa. Det har visat sig att 5-HT kan både kontrahera och relaxera muskelceller i kärlväggen. Effekten av 5-HT medieras genom 5-HT-receptorer. Hittills har 7 olika receptorgrupper identifierats. I den här avhandlingen har vi undersökt vilka receptorer som medierar 5-HT-kontraktion och -relaxation i omentartärer. Vi hittade belägg för att kontraktila 5-HT1 och 5-HT2 receptorer finns i dessa kärl. Däremot verkar det inte finnas några kontraktila 5-HT3 eller 5-HT4 receptorer. Inte heller kunde vi finna några relaxerande 5-HT receptorer i dessa kärl. Neuropeptider, det vill säga peptider som frisätts från nerver, tillhör en annan grupp av ämnen som reglerar kärltonus. Substans P (SP) är en neuropeptid som har relaxerande effekter på muskelceller i kärlväggen. Vi har undersökt hur SP medierar sin effekt. Resultaten tyder på att SP's effekt på kärlväggen är beroende av endotelproducerat NO och EDHF, men oberoende av prostanoidproduktion. EDHF kan åstadkomma hyperpolarisation via aktivering av kaliumkanaler. Det EDHF som frisätts från endotelet av SP verkar aktivera så kallade kalciumkänsliga kaliumkanaler. Propofol är ett intravenöst anestesimedel. Det har många fördelaktiga egenskaper, bland annat att det metaboliseras snabbt. Vid infusion av propofol sjunker blodtrycket. Detta beror på dels en deprimerande effekt på hjärtat, dels en minskning av det perifera kärlmotståndet. Studier tyder på att propofol påverkar det perifera kärlmotståndet såväl direkt som indirekt via nervpåverkan. Vi har undersökt propofols direkt relaxerande effekter på omentkärl. Det visade sig att effekten var oberoende av endotelet och att propofol verkar hyperpolariserande, möjligen genom att aktivera kalciumkänsliga kaliumkanaler. Propofol påverkar även neurotransmissionen. Möjligen är denna indirekta kärlpåverkan ännu mer framträdande än den direkta effekten av propofol. Neurotransmission sker genom frisättning av bland annat noradrenalin (NA) från nervändarna vid nervaktivering. NA verkar på receptorer på muskelcellerna som kontraherar. Därefter tas NA upp av nervändarna igen. I vår studie visade det sig att propofol ökade neurotransmissionen i låga (kliniska) koncentrationer, genom en minskning av NA-upptaget i nervändarna. Vid högre koncentrationer av propofol minskade neurotransmissionen till följd av en minskad frisättning av NA. Propofol verkade hämmande på kärlkontraktioner. För att muskelceller ska kontrahera, krävs att den intracellulära kalcium-koncentrationen ökar. Detta kan ske genom inflöde av kalcium från extracellulärrummet eller genom frisättning av kalcium från intracellulära depåer. Det krävdes en lägre koncentration av propofol för att hämma frisättningen av intracellulärt lagrat kalcium än för att hämma inflödet av extracellulärt kalcium.

Ämnesord

MEDICIN OCH HÄLSOVETENSKAP  -- Klinisk medicin -- Anestesi och intensivvård (hsv//swe)

MEDICAL AND HEALTH SCIENCES  -- Clinical Medicine -- Anesthesiology and Intensive Care (hsv//eng)

Nyckelord

intensivvård

intensive care

Anaesthesiology

endothelium

calcium

human

hyperpolarization

K+ channels

nitric oxide

omental artery

omental vein

propofol

receptors

Anestesiologi

serotonin

sympathetic nervous system

substance P

Publikations- och innehållstyp

dok (ämneskategori)

vet (ämneskategori)