Aspects on dermatan sulfate metabolism

• The functions of proteoglycans often depend on the fine structure of the covalently attached glycosaminoglycan (GAG) side-chains. The process leading to the mature GAG is complex and involves a multitude of different enzymatic steps. GAG synthesis is initiated on serine residues, where a xylose residue is transferred to the protein core, a reaction catalyzed by a xylosyltransferase (XT). It thereafter continues with the additions of two galactose residues and one glucuronic acid. These four sugar units comprise the so called link region on which either chondroitin sulfate/dermatan sulfate (CS/DS) or heparan sulfate/heparin are synthesized. This thesis focuses on the metabolism of (CS/DS). In three of the papers different aspects of the biosynthesis are investigated. The first one deals with questions concerning the initiation of GAG synthesis and the role of the core protein thereof. The second paper address questions concerning the regulation of the enzyme responsible for DS formation, the C-5 epimerase. The effect of different cytokines/growth factors on the enzyme activity was investigated and correlations to the structure of the GAG chain are made. In the third paper the delicate interplay of 4-O-sulfation and epimerization was thoroughly investigated and it is suggested that epimerization enhance the possibilities to 4-O-sulfation. Another way to regulate the functions of GAG chains in the tissues is to control their degradation. In the last paper a novel CS/DS degrading enzyme, functioning in the extracellular environment, is described.

• Popular Abstract in Swedish Alla kroppens celler omges av olika typer av bindväv. Om cellerna liknas vid levande varelser kan bindväven liknas vid den strukturella omvärld de lever i, den kan motsvara deras hus och gator, deras skogar och hav. Man förstår då vilken oerhörd vikt denna omgivande bindväv har för cellernas välbefinnande. Vad hade vi varit utan bostäder, utan skogar, utan hav? Bindväven består av ett stort antal komponenter, dels olika äggviteämnen (proteiner), dels olika sockerarter (kolhydrater). Sammansättnigen av bindväven varierar stort mellan olika organ och i olika skeden av livet, precis som naturen kring oss varierar med årstiderna och från trakt till trakt. En viktig del av bindväven utgörs av en grupp ämnen som består av en proteinkärna med en eller flera kolhydratkedjor fästade till sig, s.k. proteoglykaner. Dessa molekyler kan vara små, eller mycket stora och bilda gigantiska komplex. De deltar i en mängd processer i kroppen, både normala och sådana som leder till sjukdom. De är bl. a. inblandade i blodets levringsprocess, sårläkning, cancercellers vandring i kroppen och t.o.m. i de processer som gör att vi upplever mättnadskänsla. En anledning till att proteoglykaner kan ha så många olika roller, är att sammansättningen av deras kolhydratkedjor varierar stort mellan olika vävnader, mellan olika stadier under utvecklingen och mellan friska och sjuka vävnader. I vår genetiska kod (DNA) finns ett stort antal gener som ger upphov till proteiner med katalytiska egenskaper, d.v.s. att de skyndar på en kemisk reaktion; dessa proteiner kallas enzymer. En betydande del av dessa enzymer har visats vara inblandade i bildandet av proteoglykanernas kolhydratkedjor. Sålunda kan man genom att reglera dessa enzymers aktivitet styra kolhydratkedjans struktur och därmed också dess biologiska funktion. En stor del av denna avhandling fokuserar på hur denna reglering går till. Ett annat sätt för kroppen att reglera bindvävens sammansättning är att styra nedbrytningen av de molekyler som redan finns på plats. Oftast plockar kroppens celler upp proteoglykanerna för att sedan bryta ner dem inuti sig. I det sista arbetet i denna avhandling påvisas en annan princip för degradation av kolhydratkedjorna, nämligen att nedbrytning sker även utanför cellväggen. Eftersom nedbrytningen inte är total, ansamlas fragment av kolhydraterna som kan ha viktiga biologiska effekter, både i sårläkningsprocessen och vid ledförslitning.

Subject headings

MEDICIN OCH HÄLSOVETENSKAP  -- Medicinska och farmaceutiska grundvetenskaper -- Cell- och molekylärbiologi (hsv//swe)

MEDICAL AND HEALTH SCIENCES  -- Basic Medicine -- Cell and Molecular Biology (hsv//eng)

Keyword

Klinisk biologi

Clinical biology

iduronic acid

galactosaminoglycan

Dermatan sulfate

biosynthesis

Publication and Content Type

dok (subject category)

vet (subject category)