Chronic Arthritis in Rats; Pathogenesis and genetic factors

• The immune pathology and MHC association of chronic arthritis was studied in three rat models for reumatoid arthritis (RA). Susceptible rat strains develop a T cell dependent chronic disease after immunization with rat collagen type II (CII). The LEW rat does not develop arthritis after immunization with rat CII, but a heterologous immune response to pepsin can break the tolerance to CII and render it susceptible to collagen induced arthritis (CIA). DA rats are protected against CIA if pre-treated with denatured CII or native CII in a non arthritogenic fashion. This was associated with a poor B cell response but a normal T cell response compared to that of CIA, suggesting that B cells specific for conformational epitopes on the CII molecule are essential for the development of chronic CIA. The non-immunogenic adjuvants, avridine and pristane induced chronic T cell dependent arthritis in rats. CIA, AvIA and PIA had a similar MHC association, with RT1a and RT1f being the most susceptible haplotypes. In AvIA and PIA, the MHC mainly influenced the chronicity of arthritis. The genetic control of the PIA model, apart from the MHC association (pia1), was further analyzed in a cross between E3 and DA. A total genome scan of the F2 progeny revealed an additional loci; pia2 on chromosome 12 and two suggestive loci pia3 on chromosome 6 and pia4 on chromosome 11. Pia2 and pia4 were also associated with an a1-acid glycoprotein production and an IgG2b and rheumatoid factor response, whereas pia3 was associated with a fibronectin and IL-6 response.

• Popular Abstract in Swedish Ärfltiga faktorer orsakar ledgångsreumatism Reumatoid artrit (RA) även kallat ledgångsreumatism är en ledsjukdom som drabbar 1% av befolkningen, framförallt kvinnor. Orsaken till sjukdommen är inte känd, men man tror att det finns en ärftlig faktor som avgör om en viss individ kan utveckla reumatoid artrit eller inte. Den genetiskassociationen man idag vet om är till major histocompatibility complex, MHC, eller HLA som det kallas i människa. MHC molekylen har en viktig roll i immun försvaret. Man tror därför att immunförsvarets celler som styrs av MHC molekylerna är viktiga för utvecklandet av RA. Dessa celler kallas T celler och deras främsta funktion är att känna igen och angripa främmande ämnen som kommer in i kroppen. Vid RA tror man att T cellerna börjar angripa den egna vävnaden i lederna, en så kallad autoimmun reaktion. Varför detta sker vet man inte men det kan till viss del bero på MHC molekylerna För att kunna göra detaljerade genetiska studier, använder vi oss av djurmodeller för RA. Det är viktigt att djurmodellen är så lik den mänskliga sjukdomen som möjligt. Eftersom RA karakteriseras av kronisk inflammation i lederna vill man att också djurmodellen skall uppvisa kronisk artrit, vilket har varit svårt att åstadkomma. Råttor som injiceras med kollagen typ II, ett broskspecifikt protein, aktiverar autoreaktiva T celler som sedan bidrar till att orsaka angrepp i lederna. Vi har funnit att artrit som utvecklas efter injection med rått kollagen, har en tydlig MHC association. Våra experiment visar att också B celler troligtvis måste aktiveras av det injiserade kollagenet för att artrit ska utvecklas Man vet dock inte hur relevant det är att aktivera ett kollagen specifikt immun svar. Detta kanske inte alls förekommer i den mänskliga sjukdomen RA, och det vore därför bra att finna nya modeller för RA som uppvisar kronisk ledinflammation, MHC association och är beroende av T celler, men där man inte dirigerat immun förvaret mot brosk. Avridin och pristan är två substanser som vi funnit inducerar kronisk artrit i råttor utan att först tvinga fram ett ett brosk specifikt immun reaktionen. Artrit studier i inavlade råttstammar medger en total genetisk kontroll över artritutvecklingen. Det genetiska inflytandet syns tydligt här, då vissa stammar är mycket känsliga för artritinduktion medan andra är helt resistenta. Artritstudier i MHC kongena råttstammar, d.v.s. råttstammar som har olika MHC gener men som i övrigt är genetiskt identiska, visar att vissa MHC har en stor betydelse för det kroniska sjukdomsförloppet för artrit inducerat med avridin och pristan. För att identifiera ytterligare gener som kan vara av betydelse för utvecklingen av RA har vi startat ett genkarteringsprojekt av pristan inducerad artrit (PIA). Korsningar mellan resistenta och känsliga stammar möjliggör studier av nedärvningsmodeller och uppskattning av hur många gener som kan tänkas vara involverade. Hela genomet kartläggs och korrelationen mellan artrit och genuppsättning fastställs. Vi har funnit att det finns flera gener som har stor betydelse för utvecklandet av artrit. För att få klarhet i sjukdomens verkningsmekanismer är det också viktigt att studera specifika inflammatoriska och immunologiska reaktioner och deras genetiska kontroll. Förhoppningen är att kunna identifiera de gener som tillåter uppkomsten av artrit samt genprodukternas effekter på immunsystemet och dess patologiska konsekvenser. Kunskap om detta kan leda till nya behandlings möjligheter.

Ämnesord

MEDICIN OCH HÄLSOVETENSKAP  -- Medicinska och farmaceutiska grundvetenskaper -- Immunologi inom det medicinska området (hsv//swe)

MEDICAL AND HEALTH SCIENCES  -- Basic Medicine -- Immunology in the medical area (hsv//eng)

Nyckelord

rheumatology locomotion

muscle system

Skeleton

autoimmunity/inflammation/adjuvans/MHC association

Skelett

muskelsystem

reumatologi

Publikations- och innehållstyp

dok (ämneskategori)

vet (ämneskategori)