SwePub
Sök i LIBRIS databas

  Utökad sökning

onr:"swepub:oai:DiVA.org:kth-252604"
 

Sökning: onr:"swepub:oai:DiVA.org:kth-252604" > Oncogenic mutations...

  • Orellana, LauraStockholms universitet,KTH,Science for Life Laboratory, SciLifeLab,Stockholm Univ, Dept Biochem & Biophys, S-11419 Stockholm, Sweden.,Institutionen för biokemi och biofysik,Science for Life Laboratory (SciLifeLab) (författare)

Oncogenic mutations at the EGFR ectodomain structurally converge to remove a steric hindrance on a kinase-coupled cryptic epitope

  • Artikel/kapitelEngelska2019

Förlag, utgivningsår, omfång ...

  • 2019-04-26
  • NATL ACAD SCIENCES,2019
  • printrdacarrier

Nummerbeteckningar

  • LIBRIS-ID:oai:DiVA.org:kth-252604
  • https://urn.kb.se/resolve?urn=urn:nbn:se:kth:diva-252604URI
  • https://doi.org/10.1073/pnas.1821442116DOI
  • https://urn.kb.se/resolve?urn=urn:nbn:se:su:diva-170188URI

Kompletterande språkuppgifter

  • Språk:engelska
  • Sammanfattning på:engelska

Ingår i deldatabas

Klassifikation

  • Ämneskategori:ref swepub-contenttype
  • Ämneskategori:art swepub-publicationtype

Anmärkningar

  • QC 20190610
  • Epidermal growth factor receptor (EGFR) signaling is initiated by a large ligand-favored conformational change of the extracellular domain (ECD) from a closed, self-inhibited tethered monomer, to an open untethered state, which exposes a loop required for strong dimerization and activation. In glioblastomas (GBMs), structurally heterogeneous missense and deletion mutations concentrate at the ECD for unclear reasons. We explore the conformational impact of GBM missense mutations, combining elastic network models (ENMs) with multiple molecular dynamics (MD) trajectories. Our simulations reveal that the main missense class, located at the I-II interface away from the self-inhibitory tether, can unexpectedly favor spontaneous untethering to a compact intermediate state, here validated by small-angle X-ray scattering (SAXS). Significantly, such intermediate is characterized by the rotation of a large ECD fragment (N-TR1), deleted in the most common GBM mutation, EGFRvIII, and that makes accessible a cryptic epitope characteristic of cancer cells. This observation suggested potential structural equivalence of missense and deletion ECD changes in GBMs. Corroborating this hypothesis, our FACS, in vitro, and in vivo data demonstrate that entirely different ECD variants all converge to remove N-TR1 steric hindrance from the 806-epitope, which we show is allosterically coupled to an intermediate kinase and hallmarks increased oncogenicity. Finally, the detected extraintracellular coupling allows for synergistic cotargeting of the intermediate with mAb806 and inhibitors, which is proved herein.

Ämnesord och genrebeteckningar

Biuppslag (personer, institutioner, konferenser, titlar ...)

  • Thorne, Amy H.Univ Calif San Diego, Ludwig Inst Canc Res, La Jolla, CA 92093 USA. (författare)
  • Lema, RafaelBarcelona Inst Sci & Technol, Inst Res Biomed IRB Barcelona, Barcelona 08028, Catalonia, Spain. (författare)
  • Gustavsson, JohanKTH,Beräkningsvetenskap och beräkningsteknik (CST)(Swepub:kth)u16yvfj4 (författare)
  • Parisian, Alison D.Univ Calif San Diego, Ludwig Inst Canc Res, La Jolla, CA 92093 USA. (författare)
  • Hospital, AdamBarcelona Inst Sci & Technol, Inst Res Biomed IRB Barcelona, Barcelona 08028, Catalonia, Spain. (författare)
  • Cordeiro, Tiago N.Univ Nova Lisboa, Inst Tecnol Quim & Biol Antonio Xavier, P-2780157 Oeiras, Portugal. (författare)
  • Bernado, PauUniv Montpellier, CNRS, INSERM, CBS, F-34090 Montpellier, France. (författare)
  • Scott, Andrew M.Austin Hosp, Olivia Newton John Canc Res Inst, Heidelberg, Vic 3084, Australia.;La Trobe Univ, Sch Canc Med, Bundoora, Vic 3086, Australia. (författare)
  • Brun-Heath, IsabelleBarcelona Inst Sci & Technol, Inst Res Biomed IRB Barcelona, Barcelona 08028, Catalonia, Spain. (författare)
  • Lindahl, Erik,1972-Stockholms universitet,KTH,Science for Life Laboratory, SciLifeLab,Stockholm Univ, Dept Biochem & Biophys, S-11419 Stockholm, Sweden.,Institutionen för biokemi och biofysik,Science for Life Laboratory (SciLifeLab)(Swepub:su)erlin (författare)
  • Cavenee, Webster K.Univ Calif San Diego, Ludwig Inst Canc Res, La Jolla, CA 92093 USA. (författare)
  • Furnari, Frank B.Univ Calif San Diego, Ludwig Inst Canc Res, La Jolla, CA 92093 USA. (författare)
  • Orozco, ModestoBarcelona Inst Sci & Technol, Inst Res Biomed IRB Barcelona, Barcelona 08028, Catalonia, Spain.;Univ Barcelona, Dept Biochem & Biomed, E-08028 Barcelona, Catalonia, Spain. (författare)
  • KTHScience for Life Laboratory, SciLifeLab (creator_code:org_t)

Sammanhörande titlar

  • Ingår i:Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America: NATL ACAD SCIENCES116:20, s. 10009-100180027-84241091-6490

Internetlänk

Hitta via bibliotek

Till lärosätets databas

Kungliga biblioteket hanterar dina personuppgifter i enlighet med EU:s dataskyddsförordning (2018), GDPR. Läs mer om hur det funkar här.
Så här hanterar KB dina uppgifter vid användning av denna tjänst.

 
pil uppåt Stäng

Kopiera och spara länken för att återkomma till aktuell vy