A rare missense mutation in CHRNA4 associates with smoking behavior and its consequences

Tyck till om SwePub Sök här!

Using Icelandic whole-genome sequence data and an imputation approach we searched for rare sequence variants in CHRNA4 and tested them for association with nicotine dependence. We show that carriers of a rare missense variant (allele frequency = 0.24%) within CHRNA4, encoding an R336C substitution, have greater risk of nicotine addiction than non-carriers as assessed by the Fagerstrom Test for Nicotine Dependence (P = 1.2 x 10(-4)). The variant also confers risk of several serious smoking-related diseases previously shown to be associated with the D398N substitution in CHRNA5. We observed odds ratios (ORs) of 1.7-2.3 for lung cancer (LC; P = 4.0 x 10(-4)), chronic obstructive pulmonary disease (COPD; P = 9.3 x 10(-4)), peripheral artery disease (PAD; P = 0.090) and abdominal aortic aneurysms (AAAs; P = 0.12), and the variant associates strongly with the early-onset forms of LC (OR = 4.49, P = 2.2 x 10(-4)), COPD (OR = 3.22, P = 2.9 x 10(-4)), PAD (OR = 3.47, P = 9.2 x 10(-3)) and AAA (OR = 6.44, P = 6.3 x 10(-3)). Joint analysis of the four smoking-related diseases reveals significant association (P = 6.8 x 10(-5)), particularly for early-onset cases (P = 2.1 x 10(-7)). Our results are in agreement with functional studies showing that the human alpha 4 beta 2 isoform of the channel containing R336C has less sensitivity for its agonists than the wild-type form following nicotine incubation.

Steinberg, S. (författare)
Reginsson, G. W. (författare)
Bjornsdottir, G. (författare)
Rafnar, T. (författare)
Jonsdottir, I. (författare)
Helgadottir, A. (författare)
Gretarsdottir, S. (författare)
Helgadottir, H. (författare)
Jonsson, S. (författare)
Matthiasson, S. E. (författare)
Gislason, T. (författare)
Tyrfingsson, T. (författare)
Gudbjartsson, T. (författare)
Isaksson, H. J. (författare)
Hardardottir, H. (författare)
Sigvaldason, A. (författare)
Kiemeney, L. A. (författare)
Haugen, A. (författare)
Zienolddiny, S. (författare)
Wolf, H. J. (författare)
Franklin, W. A. (författare)
Panadero, A. (författare)
Mayordomo, J. I. (författare)
Hall, I. P. (författare)
Rönmark, EvaUmeå universitet,Yrkes- och miljömedicin,The OLIN studies, Department of Medicine, Sunderby Central Hospital of Norrbotten, Luleå, Sweden(Swepub:umu)evra0004 (författare)
Lundbäck, Bo,1948Gothenburg University,Göteborgs universitet,Krefting Research Centre(Swepub:gu)xlunbo (författare)
Dirksen, A. (författare)
Ashraf, H. (författare)
Pedersen, J. H. (författare)
Masson, G. (författare)
Sulem, P. (författare)
Thorsteinsdottir, U. (författare)
Gudbjartsson, D. F. (författare)
Stefansson, K. (författare)
Umeå universitetYrkes- och miljömedicin (creator_code:org_t)

Ingår i:Molecular Psychiatry: Springer Science and Business Media LLC21:5, s. 594-6001359-41841476-5578

Om ämnet

MEDICIN OCH HÄLSOVETENSKAP: MEDICIN OCH HÄLS ...; och Klinisk medicin; och Psykiatri

MEDICIN OCH HÄLSOVETENSKAP: MEDICIN OCH HÄLS ...; och Klinisk medicin; och Neurologi

MEDICIN OCH HÄLSOVETENSKAP: MEDICIN OCH HÄLS ...; och Medicinska och f ...; och Neurovetenskaper

MEDICIN OCH HÄLSOVETENSKAP: MEDICIN OCH HÄLS ...; och Medicinska och f ...; och Medicinsk geneti ...

Kungliga biblioteket hanterar dina personuppgifter i enlighet med EU:s dataskyddsförordning (2018), GDPR. Läs mer om hur det funkar här.
Så här hanterar KB dina uppgifter vid användning av denna tjänst.