Glucocorticoid-resistant B cell acute lymphoblastic leukemia displays receptor tyrosine kinase activation

Tyck till om SwePub Sök här!

Chougule, Rohit A.Lund University,Lunds universitet,Molekylär cancerforskning,Forskargrupper vid Lunds universitet,Molecular Cancer Research,Lund University Research Groups (författare)

The response of childhood acute lymphoblastic leukemia (ALL) to dexamethasone predicts the long-term remission outcome. To explore the mechanisms of dexamethasone resistance in B cell ALL (B-ALL), we generated dexamethasone-resistant clones by prolonged treatment with dexamethasone. Using RNA-sequencing and high-throughput screening, we found that dexamethasone-resistant cells are dependent on receptor tyrosine kinases. Further analysis with phosphokinase arrays showed that the type III receptor tyrosine kinase FLT3 is constitutively active in resistant cells. Targeted next-generation and Sanger sequencing identified an internal tandem duplication mutation and a point mutation (R845G) in FLT3 in dexamethasone-resistant cells, which were not present in the corresponding sensitive clones. Finally, we showed that resistant cells displayed sensitivity to second-generation FLT3 inhibitors both in vitro and in vivo. Collectively, our data suggest that long-term dexamethasone treatment selects cells with a distinct genetic background, in this case oncogenic FLT3, and therefore therapies targeting FLT3 might be useful for the treatment of relapsed B-ALL patients.

Shah, KinjalLund University,Lunds universitet,Avdelningen för translationell cancerforskning,Institutionen för laboratoriemedicin,Medicinska fakulteten,Division of Translational Cancer Research,Department of Laboratory Medicine,Faculty of Medicine(Swepub:lu)ki2651sh (författare)
Moharram, Sausan A.Lund University,Lunds universitet,Molekylär cancerforskning,Forskargrupper vid Lunds universitet,Molecular Cancer Research,Lund University Research Groups(Swepub:lu)med-sm8 (författare)
Vallon-Christersson, JohanLund University,Lunds universitet,Bröstcancer-genetik,Sektion I,Institutionen för kliniska vetenskaper, Lund,Medicinska fakulteten,Breastcancer-genetics,Section I,Department of Clinical Sciences, Lund,Faculty of Medicine(Swepub:lu)onk-jvc (författare)
Kazi, Julhash U.Lund University,Lunds universitet,Avdelningen för translationell cancerforskning,Institutionen för laboratoriemedicin,Medicinska fakulteten,Division of Translational Cancer Research,Department of Laboratory Medicine,Faculty of Medicine(Swepub:lu)med-kui (författare)
Molekylär cancerforskningForskargrupper vid Lunds universitet (creator_code:org_t)

Ingår i:npj Genomic Medicine: Springer Science and Business Media LLC4:12056-7944

Av författaren/redakt...: Chougule, Rohit ...; Shah, Kinjal; Moharram, Sausan ...; Vallon-Christers ...; Kazi, Julhash U.

Om ämnet

MEDICIN OCH HÄLSOVETENSKAP: MEDICIN OCH HÄLS ...; och Klinisk medicin; och Cancer och onkol ...

MEDICIN OCH HÄLSOVETENSKAP: MEDICIN OCH HÄLS ...; och Medicinska och f ...; och Cell och molekyl ...

Kungliga biblioteket hanterar dina personuppgifter i enlighet med EU:s dataskyddsförordning (2018), GDPR. Läs mer om hur det funkar här.
Så här hanterar KB dina uppgifter vid användning av denna tjänst.