Mechanistic Modelling of Drug Dissolution and Matrix Formulations: Rotating Disc Dissolution, Dissolution in a Stagnant Medium, Swelling and Dissolving Matrix Systems

• Popular Abstract in Swedish Under årens lopp har människan gjort stora landvinningar inom läkemedelsforskning, vilket har lett fram till avancerade läkemedel som idag tas för givna. Avancerade läkemedel sätter dock höga krav på tillverkarna av läkemedel, vilket har lett till att framtagandet av nya läkemedel är en ganska komplicerad process. Faktum är att dagens läkemedelsutveckling är så komplex att alla aspekter förmodligen inte går att sammanfatta på ett förnuftigt sätt i en avhandling. För att emellertid förstå hur just denna avhandling kommer in i kontexten läkemedelsutveckling är det viktigt att först förstå huvuddragen i denna process. För att tillverka ett läkemedel behövs till att börja med en aktiv substans, d.v.s. ett ämne som på något sätt kan verka biologiskt i människokroppen och därmed bota/lindra en given sjukdom. Lämpliga aktiva substanser kan ibland vara svåra att finna och här spelar slumpen en stor roll då man ofta letar igenom eller ”screenar” potentiella ämnen som kan verka aktivt mot sjukdomen i fråga. I nästa skede skall den aktiva substansen på ett lämpligt sätt formuleras för att kunna levereras in i människokroppen. Vanliga sätt att formulera läkemedel på är som: tabletter, kapslar, salvor, sprutor (injektioner) och pulver. Läkemedlet måste sedan också testas på djur och människor för att ta reda på om där finns eventuella biverkningar och om de står i lämplig proportion till läkemedlets positiva effekter. På ett liknande sätt måste också sättet att formulera ett läkemedel på stå i proportion till läkemedlets effekt eller syfte. Tillverkningen av läkemedel blir således ett etisk–tekniskt problem och styrs av vad som är tekniskt möjligt, våra värderingar samt ekonomiska krafter som tillgång och efterfrågan. När det gäller den tekniska aspekten av läkemedelsformulering är det relevant att undersöka om det går att leverera läkemedlet oralt (via munnen), då orala läkemedelsformuleringar i regel är enkla, säkra och bekväma för patienten. En vanlig form av orala läkemedel är tabletter. Vissa tabletter är ämnade att lösas upp direkt och därmed frisätta allt läkemedel direkt, medan andra typer av tabletter är designade för att frisätta läkemedlet under längre tid. I det senare fallet är det viktigt att läkemedlet släpps från tabletten genom ”kontrollerad frisättning” för att undvika över– respektive underdosering. I denna avhandling har jag därför studerat en viktig egenskap hos fasta substanser som ligger till grund för kontrollerad frisättning, nämligen fasta substansers upplösningshastighet. För att kunna kvantifiera upplösningshastigheten på ett korrekt sätt är det viktigt att kunna skilja mellan de olika mekanismer som ligger till grund för upplösning. Enkelt uttryckt kan man säga att upplösning av fasta substanser består av två seriekopplade mekanismer som tillsammans avgör hur snabb upplösningshastigheten blir. Den ena mekanismen är en omvandling av fast substans till upplöst substans som inträffar vid gränsen mellan fast substans och lösningsmedel och som är en inneboende egenskap i den fasta substansen. Den andra mekanismen är en transport av upplöst substans ut i lösningsmedlet och beror mycket på hur kraftig omrörningen är under upplösningsprocessen. När man mäter upplösning med konventionella metoder är det ibland svårt att veta vilken/vilka av dessa mekanismer man egentligen mäter och det kan därför bli svårt att ha sådana data som utgångspunkt när man utvecklar läkemedel. I mitt arbete har jag därför kritiskt granskat en metod som involverar en roterande disk där omrörningen är så pass väldefinierad att dess effekter kan förutsägas rent teoretiskt med matematiska modeller. Jag har också jämfört resultaten från denna studie med en studie av upplösning i helt stillastående lösningsmedel m.h.a. optiskt samverkande laserstrålar (holografi). De huvudsakliga resultaten från studien med en roterande disk visar att man med en matematisk modell kan analysera huruvida upplösningshastigheten är begränsad av omrörning eller inte, samt förutsäga upplösningshastigheten. Resultaten från studierna i stillastående lösningsmedel visar att det är möjligt att kvantifiera den första mekanismen, d.v.s. hur fort lösningsmedlet går från fast form till upplöst form. Vidare indikerar resultaten att omrörningen kan ha icke–triviala effekter på upplösningsförloppet genom att addera erosion eller påverka betingelserna i gränsen mellan fast substans och lösningsmedel. När man väl karaktäriserat läkemedlets upplösningshastighet måste man som tidigare nämnts formulera läkemedlet på ett lämpligt sätt. I den här avhandlingen har jag tittat närmare på en specifik oral läkemedelsformulering som kan kallas ”polymermatristabletter”, där man använder polymerer (plaster) för att kontrollera frisättningshastigheten av läkemedel. Frisättningshastigheten av läkemedel från en polymermatristablett styrs av hur mycket lösningsmedel (vatten) som kommer in i tabletten och får den att svälla/bilda en gel, samt hur snabbt polymeren och läkemedlet löser upp sig i lösningsmedlet. Beroende på hur lösligt läkemedlet är så kan läkemedelsfrisättningen antingen kontrolleras av så kallad ”diffusion” (”slumpmässiga molekylrörelser”) genom gelen eller upplösning (erosion) av polymeren. Genom att välja en lämplig polymer för ett givet läkemedel finns det således stora möjligheter att ”skräddarsy” en önskad läkemedelsfrisättning. För att kunna förstå och förutsäga hur läkemedlet från polymermatriser frisätts, har jag i denna avhandling utvecklat två matematiska mekanistiska modeller som i kombination med informationsrik experimental data har använts för att karaktärisera polymermatristabletter. Den första modellen har jag använt för att beskriva upplösningen av en ren polymertablett monterad på en roterande disk. Modellen gav mig möjlighet att utvinna mekanistisk information som ökar förståelsen av upplösningsförloppet. Mina resultat visar att polymerens svällförmåga beror på hur mycket lösningsmedel som strömmar in i polymermatrisen, vilket går att beskriva med en koncentrationsberoende diffusionskoefficient samt en kritisk vattenhalt/polymerhalt, där den senare är beroende av omrörningen. Vidare så är polymerens upplösningshastighet beroende av den kritiska polymer/lösningsmedels–halten samt hur snabbt polymeren eroderar. Erosionen går att beskriva med en så kallad massöverföringskoefficient som också är beroende av omrörningen. Med den andra modellen, som är en vidareutveckling av den första, har jag studerat hur snabbt både läkemedel och polymer frisätts från en tablett monterad på en roterande disk. Genom att kombinera modellerna har jag kunnat öka förståelsen kring hur transporten av lösningsmedel och läkemedel i tabletten, läkemedlets löslighet, polymer erosionen samt tablettens geometri spelar en viktig roll för den resulterande frisättningsmekanismen. Med modellerna har jag också visat att det går att förutsäga läkemedelsfrisättningen. Potentiellt kan därför mina modeller användas för att underlätta utvecklingen, samt minska utvecklingskostnaderna av polymermatris–läkemedel genom ett minskat antal experimentella studier.

• Under årens lopp har människan gjort stora landvinningar inom läkemedelsforskning, vilket har lett fram till avancerade läkemedel som idag tas för givna. Avancerade läkemedel sätter dock höga krav på tillverkarna av läkemedel, vilket har lett till att framtagandet av nya läkemedel är en ganska komplicerad process. Faktum är att dagens läkemedelsutveckling är så komplex att alla aspekter förmodligen inte går att sammanfatta på ett förnuftigt sätt i en avhandling. För att emellertid förstå hur just denna avhandling kommer in i kontexten läkemedelsutveckling är det viktigt att först förstå huvuddragen i denna process. För att tillverka ett läkemedel behövs till att börja med en aktiv substans, d.v.s. ett ämne som på något sätt kan verka biologiskt i människokroppen och därmed bota/lindra en given sjukdom. Lämpliga aktiva substanser kan ibland vara svåra att finna och här spelar slumpen en stor roll då man ofta letar igenom eller ”screenar” potentiella ämnen som kan verka aktivt mot sjukdomen i fråga. I nästa skede skall den aktiva substansen på ett lämpligt sätt formuleras för att kunna levereras in i människokroppen. Vanliga sätt att formulera läkemedel på är som: tabletter, kapslar, salvor, sprutor (injektioner) och pulver. Läkemedlet måste sedan också testas på djur och människor för att ta reda på om där finns eventuella biverkningar och om de står i lämplig proportion till läkemedlets positiva effekter. På ett liknande sätt måste också sättet att formulera ett läkemedel på stå i proportion till läkemedlets effekt eller syfte. Tillverkningen av läkemedel blir således ett etisk–tekniskt problem och styrs av vad som är tekniskt möjligt, våra värderingar samt ekonomiska krafter som tillgång och efterfrågan. När det gäller den tekniska aspekten av läkemedelsformulering är det relevant att undersöka om det går att leverera läkemedlet oralt (via munnen), då orala läkemedelsformuleringar i regel är enkla, säkra och bekväma för patienten. En vanlig form av orala läkemedel är tabletter. Vissa tabletter är ämnade att lösas upp direkt och därmed frisätta allt läkemedel direkt, medan andra typer av tabletter är designade för att frisätta läkemedlet under längre tid. I det senare fallet är det viktigt att läkemedlet släpps från tabletten genom ”kontrollerad frisättning” för att undvika över– respektive underdosering. I denna avhandling har jag därför studerat en viktig egenskap hos fasta substanser som ligger till grund för kontrollerad frisättning, nämligen fasta substansers upplösningshastighet. För att kunna kvantifiera upplösningshastigheten på ett korrekt sätt är det viktigt att kunna skilja mellan de olika mekanismer som ligger till grund för upplösning. Enkelt uttryckt kan man säga att upplösning av fasta substanser består av två seriekopplade mekanismer som tillsammans avgör hur snabb upplösningshastigheten blir. Den ena mekanismen är en omvandling av fast substans till upplöst substans som inträffar vid gränsen mellan fast substans och lösningsmedel och som är en inneboende egenskap i den fasta substansen. Den andra mekanismen är en transport av upplöst substans ut i lösningsmedlet och beror mycket på hur kraftig omrörningen är under upplösningsprocessen. När man mäter upplösning med konventionella metoder är det ibland svårt att veta vilken/vilka av dessa mekanismer man egentligen mäter och det kan därför bli svårt att ha sådana data som utgångspunkt när man utvecklar läkemedel. I mitt arbete har jag därför kritiskt granskat en metod som involverar en roterande disk där omrörningen är så pass väldefinierad att dess effekter kan förutsägas rent teoretiskt med matematiska modeller. Jag har också jämfört resultaten från denna studie med en studie av upplösning i helt stillastående lösningsmedel m.h.a. optiskt samverkande laserstrålar (holografi). De huvudsakliga resultaten från studien med en roterande disk visar att man med en matematisk modell kan analysera huruvida upplösningshastigheten är begränsad av omrörning eller inte, samt förutsäga upplösningshastigheten. Resultaten från studierna i stillastående lösningsmedel visar att det är möjligt att kvantifiera den första mekanismen, d.v.s. hur fort lösningsmedlet går från fast form till upplöst form. Vidare indikerar resultaten att omrörningen kan ha icke–triviala effekter på upplösningsförloppet genom att addera erosion eller påverka betingelserna i gränsen mellan fast substans och lösningsmedel. När man väl karaktäriserat läkemedlets upplösningshastighet måste man som tidigare nämnts formulera läkemedlet på ett lämpligt sätt. I den här avhandlingen har jag tittat närmare på en specifik oral läkemedelsformulering som kan kallas ”polymermatristabletter”, där man använder polymerer (plaster) för att kontrollera frisättningshastigheten av läkemedel. Frisättningshastigheten av läkemedel från en polymermatristablett styrs av hur mycket lösningsmedel (vatten) som kommer in i tabletten och får den att svälla/bilda en gel, samt hur snabbt polymeren och läkemedlet löser upp sig i lösningsmedlet. Beroende på hur lösligt läkemedlet är så kan läkemedelsfrisättningen antingen kontrolleras av så kallad ”diffusion” (”slumpmässiga molekylrörelser”) genom gelen eller upplösning (erosion) av polymeren. Genom att välja en lämplig polymer för ett givet läkemedel finns det således stora möjligheter att ”skräddarsy” en önskad läkemedelsfrisättning. För att kunna förstå och förutsäga hur läkemedlet från polymermatriser frisätts, har jag i denna avhandling utvecklat två matematiska mekanistiska modeller som i kombination med informationsrik experimental data har använts för att karaktärisera polymermatristabletter. Den första modellen har jag använt för att beskriva upplösningen av en ren polymertablett monterad på en roterande disk. Modellen gav mig möjlighet att utvinna mekanistisk information som ökar förståelsen av upplösningsförloppet. Mina resultat visar att polymerens svällförmåga beror på hur mycket lösningsmedel som strömmar in i polymermatrisen, vilket går att beskriva med en koncentrationsberoende diffusionskoefficient samt en kritisk vattenhalt/polymerhalt, där den senare är beroende av omrörningen. Vidare så är polymerens upplösningshastighet beroende av den kritiska polymer/lösningsmedels–halten samt hur snabbt polymeren eroderar. Erosionen går att beskriva med en så kallad massöverföringskoefficient som också är beroende av omrörningen. Med den andra modellen, som är en vidareutveckling av den första, har jag studerat hur snabbt både läkemedel och polymer frisätts från en tablett monterad på en roterande disk. Genom att kombinera modellerna har jag kunnat öka förståelsen kring hur transporten av lösningsmedel och läkemedel i tabletten, läkemedlets löslighet, polymer erosionen samt tablettens geometri spelar en viktig roll för den resulterande frisättningsmekanismen. Med modellerna har jag också visat att det går att förutsäga läkemedelsfrisättningen. Potentiellt kan därför mina modeller användas för att underlätta utvecklingen, samt minska utvecklingskostnaderna av polymermatris–läkemedel genom ett minskat antal experimentella studier.

Ämnesord

TEKNIK OCH TEKNOLOGIER  -- Kemiteknik (hsv//swe)

ENGINEERING AND TECHNOLOGY  -- Chemical Engineering (hsv//eng)

Nyckelord

Rotating Disc

Diffusion

Dissolution

Controlled Release

Hydrophilic matrices

ESPI

Publikations- och innehållstyp

dok (ämneskategori)

vet (ämneskategori)