Studies on Prostanoid Production in the Umbilicoplacental Circulation

• The fetoplacental circulation is a low pressure system with a high vascular prostacyclin to thromboxane (Pc/Tx)synthesis ratio. In intrauterin growth restriction (IUGR) and diabetes the prostanoid balance may be altered. AIMS: To investigate relationships between umbilicoplacental vascular prostanoid synthesis (by incubation of vessel samples), circulatory changes (by Doppler velocimetry of umbilical cord blood flows), structural placental changes (by histomorphology), lipid peroxidation (by cord plasma malondialdehyde) and platelet activation (by cord plasma Tx). RESULTS: IUGR-study: 1) Umbilical cord vascular prostanoid synthesis was lower in growth restricted than in normally grown neonates; 2) No correlation between cord prostanoid synthesis and umbilical artery vascular flow resistance was found. Diabetes studies: 1) The Pc/Tx vascular synthesis ratios were generally lower in diabetes compared with controls; 2) A positive correlation between flow resistance and Pc/Tx ratio was found in the umbilical artery; 3) In the umilicoplacental arterial tree, the vascular production of Px decreased and that of Tx increased towards the periphery; 4) Placental histomorphological lesion were in general associated with a higher vascular Tx synthesis and/or lower Pc/Tx synthesis ratio; 5) In contrast, ischemic villitis was associated with a higher Pc/Tx ratio; 6)Signs of platelet activation, but not lipid peroxidation, were found in fetal plasma of diabetics; 7) A defect vascular prostanoid synthesis capacity was found among diabetics. CONCLUSION: In IUGR the vascular prostanoid synthesis was generally low but not associated with abnormal umbilical cord blood flows. Impaired maternal glucose metabolism was associated with disturbances in the prostanoid equilibrium in fetal blood and umbilicoplacental vessels. These finding indicate endothelial cell pathology and disturbed vessel wall function.

• Popular Abstract in Swedish Prostaglandiner och tromboxaner är hormonliknande ämnen som består av cykliska fleromättade fettsyror. Karakteristiskt för alla prostaglandiner är att de har en mycket kort halveringstid, de verkar lokalt, kan ej lagras i vävnader och att produktionen hämmas av aspirin (acetylsalicylsyra). Prostacyklin och tromboxan är två prostaglandiner med i stort sett motsatta effekter. Prostacyklin hämmar sammanklumpning av trombocyter (blodplättar) och vidgar blodkärlen, medan tromboxan stimulerar till kärlsammandragning och sammanklumpning av trombocyter. Vid kärlskada bidrager tromboxan till att stoppa blödning. Prostacyklin produceras i ”kroppens största hormonproducerande organ”, nämligen i endotelet som tapetserar kärlväggarnas insida, medan tromboxan till största delen produceras i trombocyterna. Vid många sjukdomstillstånd föreligger rubbningar i produktionen av tromboxan och prostacyklin. Exempel på gynekologiska och obstetriska tillstånd av detta slag är endometrios, missfallsbenägenhet, tillväxthämning hos fostret, preeklampsi (havandeskapsförgiftning) och diabetes under graviditet. BAKGRUND:En adekvat cirkulation i navelsträngen är nödvändig för fostrets tillväxt. Blodkärlen i navelsträng och moderkaka saknar nervförsörjning och cirkulationen styrs därför av andra faktorer, däribland lokalt bildade prostaglandiner. Bland prostaglandinerna är det f.f.a. prostacyklin och tromboxan som anses vara viktiga. Produktionen av dessa prostaglandiner studerades i navelsträngen och moderkakan vid dels graviditeter komplicerade av misstänkt tillväxthämning hos fostret, dels graviditeter komplicerade av diabetes eller nedsatt sockertolerans. Diabetes och preeklampsi/tillväxthämning är båda förknippade med förändringar i kärlendotelet och därmed med en ökad risk för rubbningar i prostacyklin/tromboxan systemet. Det är dock oklart hur detta inverkar på blodflödet i navelsträngen. Teoretiskt borde en rubbad balans, med övervikt för tromboxanproduktionen, kunna medföra ett ökat blodflödesmotstånd i navelsträngsartären och försämrat återflöde från moderkakan i navelsträngsvenen. Vid preeklampsi och intrauterin tillväxthämning kan det föreligga en rubbad balans mellan tromboxan och prostacyklin i fostercirkulationen. Samtidigt är det väl känt att ökat flödesmotstånd i navelsträngsartärerna ofta förekommer hos tillväxthämmade foster. Vid tidpunkten för planering av studierna fanns det endast en tidigare publicerad undersökning om förhållandet mellan produktionen av prostaglandiner och blodflödesmotståndet hos tillväxthämmade foster. Blodflödesmotståndet mättes med Doppler ultraljudsteknik och undersökningen visade ett samband mellan ökat flödesmotstånd och ökad tromboxan/prostacyklin-kvot i navelsträngsartären. Detta fynd talade således för att en ökad produktion av tromboxan, och därmed kärlsammandragning, kunde ha betydelse för cirkulationen i moderkakan. STUDIER:I det första arbetet undersöktes graviditeter komplicerade av tillväxthämmning hos fostret. Före förlossningen mättes blodflödet i navelsträngen med Doppler ultraljudsteknik och efter förlossningen dissekerades navelsträngskärlen fram. Tromboxan- och prostacyklinproduk-tionen bestämdes i kärlbitarna. Ändamålet var att utröna om ett ökat blodflödesmotstånd var förknippat med en rubbad produktion av tromboxan och/eller prostacyklin i navelsträngskärlen. I nio av 17 fall med tillväxthämning uppmättes ett ökat blodflödesmotstånd i navelsträngsartären. I kontrollgruppen, som bestod av 21 normala graviditeter, var navelsträngscirkulationen normal hos alla. Statistiskt kunde något samband ej påvisas mellan ökat flödesmotstånd i navelsträngsartären och rubbningar i produktionen av tromboxan eller prostacyklin, eller i prostacyklin/tromboxankvoten. Generellt hade fallen med tillväxthämning lägre prostaglandinnivåer, men balansen mellan tromboxan och prostacyklin var ej rubbad. Således kunde den tidigare gjorda observationen, att ett ökat flödesmotstånd i navelsträngsartären är förknippat med en rubbning av prostaglandin-produktionen till förmån för tromboxan, ej verifieras. I ett andra arbete studerades diabetesgraviditeter. Ändamålet var att undersöka om diabetes har något samband med rubbning av prostaglandinproduktionen i navelsträngen, och om det finns något samband mellan en förändrad prostacyklin/tromboxanbalans och ökat blodflödesmotstånd i navelsträngsartären. Dessutom undersöktes om ett eventuellt samband var relaterat till blodsockervärden hos modern och insulinnivåer hos fostret. 21 gravida med diabetes eller nedsatt glukostolerans och 10 friska gravida studerades. Blodflödesmätningar gjordes med Doppler ultraljudsteknik och prostaglandinproduktionen bestämdes efter inkubation av kärlbitar. Vid graviditetsdiabetes påvisades en rubbad prostacyklin/tromboxanbalans i navelsträngs-kärlen, till förmån för tromboxanproduktionen. Den rubbade balansen var emellertid ej relaterad till moderns blodsockervärden eller till fostrets insulinproduktion. Ett ökat flödesmotstånd i navelsträngsartären kunde relateras till dels en ökad koncentration av tromboxan i navelsträngsblodet, dels till en ändrad balans mellan prostacyklin- och tromboxanproduktionen i navelsträngskärlen, med övervikt för prostacyklin. Detta var oväntat, eftersom prostacyklin har en kärlvidgande effekt. Studien visade således vad som tycktes vara en paradox, nämligen att det kärlvidgande prostacyklinet producerades i ökad mängd i förhållande till tromboxan då det förelåg ett ökat flödesmotstånd i navelsträngsartären. Utifrån observationer rapporterade i den medicinska litteraturen kunde emellertid en hypotes formuleras: vid aktivering av trombocyterna produceras och frisättes tromboxan, som svämmar ut i blodet och orsakar en sammandragning av den glatta muskulaturen i kärlväggen. På så sätt uppstår ett ökat flödesmotstånd. Detta kallas ”peroxide vascular tone”, eftersom aktiveringen av trombocyterna kan orsakas av peroxiderade (härsknade) lipider (fettämnen). Samtidigt med tromboxan frisättes även s.k. endoperoxider från trombocyterna, och via blodet kommer endoperoxiderna i kontakt med kärlendotelet. Endoperoxider utgör ”råvaror” i prostaglandinproduktionen och tages upp i endotelcellerna, där de omvandlas till prostacyklin. På så sätt bildas prostacyklin i ökad mängd genom ett s.k. ”endoperoxidskifte”. Lipidperoxidation, eller härskning av blodfettämnen, förekommer normalt i kroppen men kan under vissa omständigheter skada kärlendotelet. Fettämnen inlagras då i kärlväggen och orsakar så småningom åderförkalkning. Det allra tidigaste stadiet av denna process kan liknas vid en inflammation orsakad av lipidperoxidation, och anses vara den minsta gemensamma nämnaren vid preeklampsi, kärlförändringar hos diabetiker, samt åderförkalkning. Härskning av blodfettämnen kan uppkomma i kroppen genom inverkan av oxidativ stress, med bildning av skadliga kemiska ämnen som kallas fria syreradikaler. Dessa fria radikaler kan förstöra cellväggarna och ge skador på blodkärlen. Diabetes är ofta förenat med både en ökad oxidativ stress och en brist på antioxidanter. Antioxidanter är cellskyddande ämnen och en brist medför en försämrad ”renhållning”, d.v.s. en försämrad förmåga att omhänderta fria radikaler. Förklaringen till de funna sambanden mellan ökat flödesmotstånd i navelsträngsartären, ökad tromboxankoncentration i navelsträngsblod, samt ökad prostacyklin/tromboxankvot i navelsträngskärlen skulle således kunna vara förekomst av lipidperoxidation, med tromboxan från trombocyter som orsakar kärlsammandragning, och ett endoperoxidskifte som befrämjar prostacyklinproduktionen i kärlendotelet. I ett tredje arbete med diabetesmaterialet studerades prostaglandinproduktionen i olika kärlavsnitt från navelsträngen och ut perifert i moderkakans blodkärl. Tromboxan-produktionen ökade proportionellt och prostacyklinproduktionen minskade proportionellt ju längre ut i moderkakans arteriella kärlträd som kärlbitarna togs. Prostacyklin/tromboxan-kvoten var mer än 200 ggr högre i navelsträngsartären jämfört med artärer som penetrerar på djupet i moderkakan. Dessutom sågs i perifera blodkärl samma tendens till rubbad balans mellan prostacyklin och tromboxan som i navelsträngskärlen hos diabetespatienterna, med en förskjutning av balansen till förmån för tromboxan. Betydelsen av dessa fynd är oklart, men med tanke på att flödesmotståndet normalt minskar ju längre perifert i moderkakans kärlträd man mäter, borde den ändrade balansen mellan prostacyklin och tromboxan ha betydelse för bibehållandet av en lagom grad av kärlsammandragning och bibehållet blodflöde i små kärl. Vid diabetesgraviditet förekommer ofta sjukliga mikroskopiska förändringar i moderkakan. I det fjärde arbetet undersöktes om det fanns något samband mellan funktionella (prostaglandinproduktionen), cirkulatoriska (navelsträngsblodlödet) och strukturella (mikro-skopiskt synliga) förändringar i moderkakan hos gravida kvinnor med diabetes. Vävnadsprover som tagits från moderkakan, navelsträngen och fosterhinnorna granskades i ljusmikroskop. Mikroskopiska förändringar i moderkakan hittades oftare hos kvinnor med diabetes än hos friska kvinnor. Förändringarna i moderkakan var ofta av endotelial art, d.v.s. förändringar i kärlens innersta lager av celler. Med ett enda undantag var dessa förändringar generellt förknippade med en minskad prostacyklin/tromboxankvot, men ej med någon påverkan på blodflödesmotståndet i navelsträngsartären. I fall med ischemisk villit (ischemi är syrebrist till följd av nedsatt blodflöde i vävnaden; villit betecknar en in

Ämnesord

MEDICIN OCH HÄLSOVETENSKAP  -- Klinisk medicin -- Reproduktionsmedicin och gynekologi (hsv//swe)

MEDICAL AND HEALTH SCIENCES  -- Clinical Medicine -- Obstetrics, Gynaecology and Reproductive Medicine (hsv//eng)

Nyckelord

gynaecology

Obstetrics

Umbilical

Thromboxane

Pulsatility Index

Prostacyclin

Pregnancy

Placenta

Peroxidation

Growth restriction

Endoperoxides

Endothelium

Doppler

Diabetes

sexualitet

reproduktion

andrologi

gynekologi

andrology

reproduction

sexuality

Obstetrik

Publikations- och innehållstyp

dok (ämneskategori)

vet (ämneskategori)