SwePub
Sök i LIBRIS databas

  Utökad sökning

onr:"swepub:oai:DiVA.org:umu-146237"
 

Sökning: onr:"swepub:oai:DiVA.org:umu-146237" > Hot-spot KIF5A muta...

Hot-spot KIF5A mutations cause familial ALS

Brenner, David (författare)
Umeå universitet,Klinisk neurovetenskap
Yilmaz, Rüstem (författare)
Müller, Kathrin (författare)
visa fler...
Grehl, Torsten (författare)
Petri, Susanne (författare)
Meyer, Thomas (författare)
Grosskreutz, Julian (författare)
Weydt, Patrick (författare)
Ruf, Wolfgang (författare)
Neuwirth, Christoph (författare)
Weber, Markus (författare)
Pinto, Susana (författare)
Umeå universitet,Klinisk neurovetenskap,Department of Neurosciences and Mental Health, Hospital de Santa Maria-CHLN, Lisbon, Portugal
Claeys, Kristl G. (författare)
Schrank, Berthold (författare)
Jordan, Berit (författare)
Knehr, Antje (författare)
Günther, Kornelia (författare)
Hübers, Annemarie (författare)
Zeller, Daniel (författare)
Kubisch, Christian (författare)
Jablonka, Sibylle (författare)
Sendtner, Michael (författare)
Klopstock, Thomas (författare)
de Carvalho, Mamede (författare)
Sperfeld, Anne (författare)
Borck, Guntram (författare)
Volk, Alexander E. (författare)
Dorst, Johannes (författare)
Weis, Joachim (författare)
Otto, Markus (författare)
Schuster, Joachim (författare)
Del Tredici, Kelly (författare)
Braak, Heiko (författare)
Danzer, Karin M. (författare)
Freischmidt, Axel (författare)
Meitinger, Thomas (författare)
Strom, Tim M. (författare)
Ludolph, Albert C. (författare)
Andersen, Peter M. (författare)
Umeå universitet,Klinisk neurovetenskap,Neurology Department, Ulm University, Ulm, Germany
Weishaupt, Jochen H. (författare)
visa färre...
 (creator_code:org_t)
Oxford University Press, 2018
2018
Engelska.
Ingår i: Brain. - : Oxford University Press. - 0006-8950 .- 1460-2156. ; 141, s. 688-697
  • Tidskriftsartikel (refereegranskat)
Abstract Ämnesord
Stäng  
  • Heterozygous missense mutations in the N-terminal motor or coiled-coil domains of the kinesin family member 5A (KIF5A) gene cause monogenic spastic paraplegia (HSP10) and Charcot-Marie-Tooth disease type 2 (CMT2). Moreover, heterozygous de novo frame-shift mutations in the C-terminal domain of KIF5A are associated with neonatal intractable myoclonus, a neurodevelopmental syndrome. These findings, together with the observation that many of the disease genes associated with amyotrophic lateral sclerosis disrupt cytoskeletal function and intracellular transport, led us to hypothesize that mutations in KIF5A are also a cause of amyotrophic lateral sclerosis. Using whole exome sequencing followed by rare variant analysis of 426 patients with familial amyotrophic lateral sclerosis and 6137 control subjects, we detected an enrichment of KIF5A splice-site mutations in amyotrophic lateral sclerosis (2/426 compared to 0/6137 in controls; P = 4.2 x 10-3), both located in a hot-spot in the C-terminus of the protein and predicted to affect splicing exon 27. We additionally show co-segregation with amyotrophic lateral sclerosis of two canonical splice-site mutations in two families. Investigation of lymphoblast cell lines from patients with KIF5A splice-site mutations revealed the loss of mutant RNA expression and suggested haploinsufficiency as the most probable underlying molecular mechanism. Furthermore, mRNA sequencing of a rare non-synonymous missense mutation (predicting p. Arg1007Gly) located in the C-terminus of the protein shortly upstream of the splice donor of exon 27 revealed defective KIF5A pre-mRNA splicing in respective patient-derived cell lines owing to abrogation of the donor site. Finally, the non-synonymous single nucleotide variant rs113247976 (minor allele frequency = 1.00% in controls, n = 6137), also located in the C-terminal region [p.(Pro986Leu) in exon 26], was significantly enriched in familial amyotrophic lateral sclerosis patients (minor allele frequency = 3.40%; P = 1.28 x 10-7). Our study demonstrates that mutations located specifically in a C-terminal hotspot of KIF5A can cause a classical amyotrophic lateral sclerosis phenotype, and underline the involvement of intracellular transport processes in amyotrophic lateral sclerosis pathogenesis.

Ämnesord

MEDICAL AND HEALTH SCIENCES  -- Basic Medicine -- Neurosciences (hsv//eng)
MEDICIN OCH HÄLSOVETENSKAP  -- Medicinska och farmaceutiska grundvetenskaper -- Neurovetenskaper (hsv//swe)
MEDICIN OCH HÄLSOVETENSKAP  -- Medicinska och farmaceutiska grundvetenskaper (hsv//swe)
MEDICAL AND HEALTH SCIENCES  -- Basic Medicine (hsv//eng)

Nyckelord

ALS
KIF5A mutations
axonal transport
whole exome sequencing

Publikations- och innehållstyp

ref (ämneskategori)
art (ämneskategori)

Hitta via bibliotek

  • Brain (Sök värdpublikationen i LIBRIS)

Till lärosätets databas

Kungliga biblioteket hanterar dina personuppgifter i enlighet med EU:s dataskyddsförordning (2018), GDPR. Läs mer om hur det funkar här.
Så här hanterar KB dina uppgifter vid användning av denna tjänst.

 
pil uppåt Stäng

Kopiera och spara länken för att återkomma till aktuell vy