To further dissect the genetic architecture of colorectal cancer (CRC), we performed whole-genome sequencing of 1,439 cases and 720 controls, imputed discovered sequence variants and Haplotype Reference Consortium panel variants into genome-wide association study data, and tested for association in 34,869 cases and 29,051 controls. Findings were followed up in an additional 23,262 cases and 38,296 controls. We discovered a strongly protective 0.3% frequency variant signal at CHD1. In a combined meta-analysis of 125,478 individuals, we identified 40 new independent signals at P < 5 x 10(-8), bringing the number of known independent signals for CRC to similar to 100. New signals implicate lower-frequency variants, Kruppel-like factors, Hedgehog signaling, Hippo-YAP signaling, long noncoding RNAs and somatic drivers, and support a role for immune function. Heritability analyses suggest that CRC risk is highly polygenic, and larger, more comprehensive studies enabling rare variant analysis will improve understanding of biology underlying this risk and influence personalized screening strategies and drug development.
Buchanan, Daniel D.Univ Melbourne, Colorectal Oncogen Grp, Dept Clin Pathol, Parkville, Vic, Australia;Univ Melbourne, Ctr Canc Res, Victorian Comprehens Canc Ctr, Parkville, Vic, Australia;Royal Melbourne Hosp, Genom Med & Family Canc Clin, Parkville, Vic, Australia
(författare)
Burnett-Hartman, AndreaKaiser Permanente Colorado, Inst Hlth Res, Denver, CO USA
(författare)
Butterbach, KatjaGerman Canc Res Ctr, Div Clin Epidemiol & Aging Res, Heidelberg, Germany
(författare)
Caan, Bette J.
(författare)
Campbell, Peter T.Amer Canc Soc, Behav & Epidemiol Res Grp, Atlanta, GA 30329 USA
(författare)
Carlson, Christopher S.Fred Hutchinson Canc Res Ctr, Div Publ Hlth Sci, 1124 Columbia St, Seattle, WA 98104 USA;Univ Washington, Dept Epidemiol, Seattle, WA 98195 USA,Karolinska Inst, Inst Environm Med, Stockholm, Sweden,Fred Hutchinson Canc Res Ctr, Div Publ Hlth Sci, 1124 Columbia St, Seattle, WA 98104 USA;Kaiser Permanente Northern Calif, Div Res, Oakland, CA USA,Fdn IRCCS Ist Nazl Tumori, Epidemiol & Prevent Unit, Milan, Italy,Univ Melbourne, Genet Epidemiol Lab, Dept Pathol, Melbourne, Vic, Australia,Case Western Reserve Univ, Sch Med, Dept Genet & Genome Sci, Case Comprehens Canc Ctr, Cleveland, OH USA
(författare)
Castellvi-Bel, SergiUniv Barcelona, Dept Gastroenterol, Hosp Clin, Inst Invest Biomed August Pi & Sunyer IDIBAPS,Ctr, Barcelona, Spain
(författare)
Chan, Andrew T.Massachusetts Gen Hosp, Div Gastroenterol, Boston, MA 02114 USA;Harvard Med Sch, Boston, MA 02114 USA;Brigham & Womens Hosp, Channing Div Network Med, 75 Francis St, Boston, MA 02115 USA;Massachusetts Gen Hosp, Clin & Translat Epidemiol Unit, Boston, MA 02114 USA;Broad Inst Harvard & MIT, Cambridge, MA USA;Harvard Univ, Dept Epidemiol, Harvard TH Chan Sch Publ Hlth, Boston, MA 02115 USA;Harvard Univ, Dept Immunol & Infect Dis, Harvard TH Chan Sch Publ Hlth, Boston, MA 02115 USA
(författare)
Chang-Claude, JennyGerman Canc Res Ctr, Div Canc Epidemiol, Heidelberg, Germany;UCCH, Canc Epidemiol Grp, Univ Med Ctr Hamburg Eppendorf, Hamburg, Germany
(författare)
Cho, Sang HeeChonnam Natl Univ Hosp, Dept Hematol Oncol, Hwasun, South Korea
(författare)
Connolly, Charles M.Fred Hutchinson Canc Res Ctr, Div Publ Hlth Sci, 1124 Columbia St, Seattle, WA 98104 USA,Stanford Univ, Dept Genet, Stanford, CA 94305 USA
(författare)
Cross, Amanda J.
(författare)
Cuk, KatarinaGerman Canc Res Ctr, Div Clin Epidemiol & Aging Res, Heidelberg, Germany
(författare)
Curtis, Keith R.Fred Hutchinson Canc Res Ctr, Div Publ Hlth Sci, 1124 Columbia St, Seattle, WA 98104 USA
(författare)
de la Chapelle, AlbertOhio State Univ, Dept Canc Biol & Genet, Columbus, OH 43210 USA;Ohio State Univ, Ctr Comprehens Canc, Columbus, OH 43210 USA
(författare)
Doheny, Kimberly F.Johns Hopkins Univ, Inst Med Genet, CIDR, Baltimore, MD USA
(författare)
Duggan, DavidOhio State Univ, Dept Med, Div Endocrinol Diabet & Metab, Columbus, OH 43210 USA,Harvard Med Sch, Boston, MA 02114 USA;Massachusetts Gen Hosp, Clin & Translat Epidemiol Unit, Boston, MA 02114 USA;Harvard Univ, Dept Epidemiol, Harvard TH Chan Sch Publ Hlth, Boston, MA 02115 USA,Case Western Reserve Univ, Dept Med, Case Comprehens Canc Ctr, Cleveland, OH 44106 USA;Case Western Reserve Univ, Dept Genet, Case Comprehens Canc Ctr, Cleveland, OH 44106 USA;Univ Hosp Cleveland, Cleveland, OH 44106 USA,Univ Cambridge, Dept Publ Hlth & Primary Care, Cambridge, England,Fred Hutchinson Canc Res Ctr, Div Publ Hlth Sci, 1124 Columbia St, Seattle, WA 98104 USA
(författare)
Easton, Douglas F.Univ Cambridge, Dept Publ Hlth & Primary Care, Cambridge, England;Univ Cambridge, Ctr Canc Genet Epidemiol, Dept Oncol, Cambridge, England
(författare)
Elias, Sjoerd G.Univ Utrecht, Julius Ctr Hlth Sci & Primary Care, Univ Med Ctr Utrecht, Utrecht, Netherlands
(författare)
Elliott, FayeSt Jamess Univ Leeds, Leeds Inst Med Res, Leeds, W Yorkshire, England
(författare)
English, Dallas R.Univ Melbourne, Ctr Epidemiol & Biostat, Melbourne Sch Populat & Global Hlth, Melbourne, Vic, Australia;Canc Council Victoria, Canc Epidemiol & Intelligence Div, Melbourne, Vic, Australia
(författare)
Feskens, Edith J. M.
(författare)
Figueiredo, Jane C.Cedars Sinai Med Ctr, Dept Med, Samuel Oschin Comprehens Canc Inst, Los Angeles, CA 90048 USA;Univ Southern Calif, Dept Prevent Med, Keck Sch Med, Los Angeles, CA USA
(författare)
Fischer, RockyUniv Michigan, Ctr Comprehens Canc, Ann Arbor, MI 48109 USA
(författare)
FitzGerald, Liesel M.Canc Council Victoria, Canc Epidemiol & Intelligence Div, Melbourne, Vic, Australia;Univ Tasmania, Menzies Inst Med Res, Hobart, Tas, Australia
(författare)
Forman, DavidWHO, Int Agcy Res Canc, Lyon, France
(författare)
Gala, ManishMassachusetts Gen Hosp, Div Gastroenterol, Boston, MA 02114 USA;Harvard Med Sch, Boston, MA 02114 USA;Massachusetts Gen Hosp, Clin & Translat Epidemiol Unit, Boston, MA 02114 USA
(författare)
Gallinger, StevenUniv Toronto, Mt Sinai Hosp, Lunenfeld Tanenbaum Res Inst, Toronto, ON, Canada
(författare)
Gauderman, W. JamesUniv Southern Calif, Keck Sch Med, Dept Prevent Med, USC Norris Comprehens Canc Ctr, Los Angeles, CA USA
(författare)
Giles, Graham G.Univ Melbourne, Ctr Epidemiol & Biostat, Melbourne Sch Populat & Global Hlth, Melbourne, Vic, Australia;Canc Council Victoria, Canc Epidemiol & Intelligence Div, Melbourne, Vic, Australia
(författare)
Gillanders, ElizabethNCI, Div Canc Control & Populat Sci, Bethesda, MD 20892 USA
(författare)
Gong, JianFred Hutchinson Canc Res Ctr, Div Publ Hlth Sci, 1124 Columbia St, Seattle, WA 98104 USA
(författare)
Goodman, Phyllis J.
(författare)
Grady, William M.Fred Hutchinson Canc Res Ctr, Div Clin Res, 1124 Columbia St, Seattle, WA 98104 USA
(författare)
Grove, John S.Univ Hawaii, Canc Res Ctr, Honolulu, HI 96813 USA
(författare)
Gsur, AndreaMed Univ Vienna, Inst Canc Res, Dept Med 1, Vienna, Austria
(författare)
Gunter, Marc J.
(författare)
Haile, Robert W.Stanford Univ, Dept Med, Div Oncol, Stanford, CA 94305 USA
(författare)
Lejbkowicz, FlavioCarmel, Clalit Hlth Serv, Personalized Genom Serv, Haifa, Israel;Lady Davis Carmel Med Ctr, Dept Community Med & Epidemiol, Haifa, Israel;Clalit Natl Canc Control Ctr, Haifa, Israel
(författare)
Lemire, Mathieu
(författare)
Li, Christopher I.Fred Hutchinson Canc Res Ctr, Div Publ Hlth Sci, 1124 Columbia St, Seattle, WA 98104 USA
(författare)
Li, LiFred Hutchinson Canc Res Ctr, Div Publ Hlth Sci, 1124 Columbia St, Seattle, WA 98104 USA;Univ Washington, Dept Biostat, Seattle, WA 98195 USA,Univ Melbourne, Ctr Epidemiol & Biostat, Melbourne Sch Populat & Global Hlth, Melbourne, Vic, Australia;Canc Council Victoria, Canc Epidemiol & Intelligence Div, Melbourne, Vic, Australia,Fred Hutchinson Canc Res Ctr, Div Publ Hlth Sci, 1124 Columbia St, Seattle, WA 98104 USA,Univ Utah, Dept Internal Med, Salt Lake City, UT 84112 USA
(författare)
Martin, VicenteCIBER Epidemiol & Salud Publ CIBERESP, Madrid, Spain;Univ Leon, Biomed Inst IBIOMED, Leon, Spain
(författare)
Masala, GiovannaInst Canc Res Prevent & Clin Network ISPRO, Canc Risk Factors & Life Style Epidemiol Unit, Florence, Italy
(författare)
McNeil, Caroline E.Univ Southern Calif, USC Norris Comprehens Canc Ctr, Los Angeles, CA USA
(författare)
Melas, MarilenaFred Hutchinson Canc Res Ctr, SWOG Stat Ctr, 1124 Columbia St, Seattle, WA 98104 USA,Univ Utah, Huntsman Canc Inst, Salt Lake City, UT USA;Univ Utah, Dept Populat Hlth Sci, Salt Lake City, UT USA
(författare)
Newcomb, Polly A.Fred Hutchinson Canc Res Ctr, Div Publ Hlth Sci, 1124 Columbia St, Seattle, WA 98104 USA;Univ Washington, Dept Epidemiol, Seattle, WA 98195 USA
(författare)
Offit, KennethMem Sloan Kettering Canc Ctr, Dept Med, Clin Genet Serv, 1275 York Ave, New York, NY 10021 USA;Weill Cornell Med Coll, Dept Med, New York, NY USA
(författare)
Ogino, ShujiBroad Inst Harvard & MIT, Cambridge, MA USA;Harvard Univ, Dept Epidemiol, Harvard TH Chan Sch Publ Hlth, Boston, MA 02115 USA;Harvard Med Sch, Program MPE Mol Pathol Epidemiol, Dept Pathol, Brigham & Womens Hosp, Boston, MA USA;Dana Farber Canc Inst, Dept Oncol Pathol, Boston, MA 02115 USA
(författare)
Onland-Moret, N. CharlotteUniv Utrecht, Julius Ctr Hlth Sci & Primary Care, Univ Med Ctr Utrecht, Utrecht, Netherlands
(författare)
Parfrey, Patrick S.Mem Univ, Clin Epidemiol Unit, Sch Med, St John, NF, Canada
(författare)
Pearlman, RachelOhio State Univ, Ctr Comprehens Canc, Div Human Genet, Dept Internal Med, Columbus, OH 43210 USA
(författare)
Perduca, VittorioUniv Paris 05, Lab Math Appl MAP5, CNRS, UMR 8145, Paris, France;Univ Paris Saclay, CESP, INSERM, U1018,Fac Med,Univ Paris Sud,UVSQ,Gustave Roussy, Villejuif, France
(författare)
Pharoah, Paul D. P.
(författare)
Pinchev, MilaLady Davis Carmel Med Ctr, Dept Community Med & Epidemiol, Haifa, Israel
(författare)
Platz, Elizabeth A.Johns Hopkins Univ, Dept Epidemiol, Johns Hopkins Bloomberg Sch Publ Hlth, Baltimore, MD USA
(författare)
Prentice, Ross L.
(författare)
Pugh, ElizabethJohns Hopkins Univ, Inst Med Genet, CIDR, Baltimore, MD USA
(författare)
Raskin, LeonVanderbilt Univ, Sch Med, Div Epidemiol, Vanderbilt Epidemiol Ctr, Nashville, TN 37212 USA
(författare)
Rennert, GadLady Davis Carmel Med Ctr, Dept Community Med & Epidemiol, Haifa, Israel;Clalit Natl Canc Control Ctr, Haifa, Israel;Technion Israel Inst Technol, Ruth & Bruce Rappaport Fac Med, Haifa, Israel
(författare)
Rennert, Hedy S.Lady Davis Carmel Med Ctr, Dept Community Med & Epidemiol, Haifa, Israel;Clalit Natl Canc Control Ctr, Haifa, Israel;Technion Israel Inst Technol, Ruth & Bruce Rappaport Fac Med, Haifa, Israel
(författare)
Riboli, ElioImperial Coll London, Sch Publ Hlth, London, England
(författare)
Weigl, KorbinianGerman Canc Res Ctr, Div Clin Epidemiol & Aging Res, Heidelberg, Germany;German Canc Res Ctr, German Canc Consortium DKTK, Heidelberg, Germany;Heidelberg Univ, Med Fac, Heidelberg, Germany
(författare)
Weinstein, Stephanie J.
(författare)
White, EmilyFred Hutchinson Canc Res Ctr, Div Publ Hlth Sci, 1124 Columbia St, Seattle, WA 98104 USA
(författare)
Win, Aung KoRoyal Melbourne Hosp, Genom Med & Family Canc Clin, Parkville, Vic, Australia;Univ Melbourne, Ctr Epidemiol & Biostat, Melbourne Sch Populat & Global Hlth, Melbourne, Vic, Australia
(författare)
Wolf, C. RolandUniv Dundee, Sch Med, Dundee, Scotland
(författare)
Wolk, AlicjaUppsala universitet,Ortopedi,Karolinska Inst, Inst Environm Med, Stockholm, Sweden(Swepub:uu)alwol516
(författare)
Woods, Michael O.Mem Univ Newfoundland, Discipline Genet, St John, NF, Canada
(författare)
Wu, Anna H.
(författare)
Zaidi, Syed H.
(författare)
Zanke, Brent W.Univ Toronto, Div Hematol, Toronto, ON, Canada
(författare)
Zhang, QingFred Hutchinson Canc Res Ctr, Genom Shared Resource, 1124 Columbia St, Seattle, WA 98104 USA
(författare)
Zheng, WeiVanderbilt Univ, Sch Med, Div Epidemiol, Dept Med,Vanderbilt Ingram Canc Ctr,Vanderbilt Ep, Nashville, TN 37212 USA
(författare)
Scacheri, Peter C.
(författare)
Potter, John D.
(författare)
Bassik, Michael C.
(författare)
Kundaje, AnshulStanford Univ, Dept Comp Sci, Stanford, CA 94305 USA;Stanford Univ, Dept Genet, Stanford, CA 94305 USA
(författare)
Casey, GrahamUniv Virginia, Ctr Publ Hlth Genom, Charlottesville, VA USA
(författare)
Moreno, Victor
(författare)
Abecasis, Goncalo R.Univ Michigan, Dept Biostat, Ann Arbor, MI 48109 USA;Univ Michigan, Ctr Stat Genet, Ann Arbor, MI 48109 USA
(författare)
Nickerson, Deborah A.Univ Washington, Dept Genome Sci, Seattle, WA 98195 USA
(författare)
Gruber, Stephen B.
(författare)
Hsu, Li
(författare)
Peters, UlrikeFred Hutchinson Canc Res Ctr, Div Publ Hlth Sci, 1124 Columbia St, Seattle, WA 98104 USA;Univ Washington, Dept Epidemiol, Seattle, WA 98195 USA
(författare)
Fred Hutchinson Canc Res Ctr, Div Publ Hlth Sci, 1124 Columbia St, Seattle, WA 98104 USAUniv Michigan, Dept Biostat, Ann Arbor, MI 48109 USA;Univ Michigan, Ctr Stat Genet, Ann Arbor, MI 48109 USA
(creator_code:org_t)
Sammanhörande titlar
Ingår i:Nature Genetics: Nature Publishing Group51:1, s. 76-+1061-40361546-1718