SwePub
Sök i LIBRIS databas

  Utökad sökning

onr:"swepub:oai:lup.lub.lu.se:951e000a-d661-45e6-b046-dedac7c44f41"
 

Sökning: onr:"swepub:oai:lup.lub.lu.se:951e000a-d661-45e6-b046-dedac7c44f41" > Heterozygous PINK1 ...

Heterozygous PINK1 p.G411S increases risk of Parkinson's disease via a dominant-negative mechanism

Puschmann, Andreas (författare)
Lund University,Lunds universitet,Neurologi, Lund,Sektion IV,Institutionen för kliniska vetenskaper, Lund,Medicinska fakulteten,Klinisk neurogenetik,Forskargrupper vid Lunds universitet,Neurology, Lund,Section IV,Department of Clinical Sciences, Lund,Faculty of Medicine,Clinical Neurogenetics,Lund University Research Groups,Mayo Clinic Florida,Skåne University Hospital
Fiesel, Fabienne C (författare)
Mayo Clinic Florida
Caulfield, Thomas R (författare)
Mayo Clinic Florida
visa fler...
Hudec, Roman (författare)
Mayo Clinic Florida
Ando, Maya (författare)
Mayo Clinic Florida
Truban, Dominika (författare)
Mayo Clinic Florida
Hou, Xu (författare)
Mayo Clinic Florida
Ogaki, Kotaro (författare)
Mayo Clinic Florida
Heckman, Michael G. (författare)
Mayo Clinic Florida
James, Elle D (författare)
Mayo Clinic Florida
Swanberg, Maria (författare)
Lund University,Lunds universitet,Translationell Neurogenetik,Forskargrupper vid Lunds universitet,Translational Neurogenetics,Lund University Research Groups
Jimenez Ferrer Carrillo, Itzia (författare)
Lund University,Lunds universitet,Translationell Neurogenetik,Forskargrupper vid Lunds universitet,Translational Neurogenetics,Lund University Research Groups
Hansson, Oskar (författare)
Lund University,Lunds universitet,Klinisk minnesforskning,Forskargrupper vid Lunds universitet,Clinical Memory Research,Lund University Research Groups,Skåne University Hospital
Opala, Grzegorz (författare)
Medical University of Silesia
Siuda, Joanna (författare)
Medical University of Silesia
Boczarska-Jedynak, Magdalena (författare)
Medical University of Silesia
Friedman, Andrzej (författare)
Medical University of Warsaw
Koziorowski, Dariusz (författare)
Aasly, Jan O. (författare)
Norwegian University of Science and Technology
Lynch, Timothy (författare)
University College Dublin
Mellick, George D. (författare)
Griffith University
Mohan, Megha (författare)
Griffith University
Silburn, Peter A. (författare)
University of Queensland
Sanotsky, Yanosh (författare)
Lviv Regional Clinical Hospital
Vilariño-Güell, Carles (författare)
University of British Columbia
Farrer, Matthew J. (författare)
University of British Columbia
Chen, Li (författare)
Adrienne Helis Malvin Medical Research Foundation
Dawson, Valina L (författare)
Johns Hopkins University School of Medicine
Dawson, Ted M. (författare)
Johns Hopkins University School of Medicine
Wszolek, Zbigniew K (författare)
Mayo Clinic Florida
Ross, Owen A. (författare)
Mayo Clinic Florida
Springer, Wolfdieter (författare)
Mayo Clinic Florida
visa färre...
 (creator_code:org_t)
Oxford University Press, 2017
2017
Engelska.
Ingår i: Brain. - : Oxford University Press. - 1460-2156. ; 140:1, s. 98-117
  • Tidskriftsartikel (refereegranskat)
Abstract Ämnesord
Stäng  
  • SEE GANDHI AND PLUN-FAVREAU DOI101093/AWW320 FOR A SCIENTIFIC COMMENTARY ON THIS ARTICLE: It has been postulated that heterozygous mutations in recessive Parkinson's genes may increase the risk of developing the disease. In particular, the PTEN-induced putative kinase 1 (PINK1) p.G411S (c.1231G>A, rs45478900) mutation has been reported in families with dominant inheritance patterns of Parkinson's disease, suggesting that it might confer a sizeable disease risk when present on only one allele. We examined families with PINK1 p.G411S and conducted a genetic association study with 2560 patients with Parkinson's disease and 2145 control subjects. Heterozygous PINK1 p.G411S mutations markedly increased Parkinson's disease risk (odds ratio = 2.92, P = 0.032); significance remained when supplementing with results from previous studies on 4437 additional subjects (odds ratio = 2.89, P = 0.027). We analysed primary human skin fibroblasts and induced neurons from heterozygous PINK1 p.G411S carriers compared to PINK1 p.Q456X heterozygotes and PINK1 wild-type controls under endogenous conditions. While cells from PINK1 p.Q456X heterozygotes showed reduced levels of PINK1 protein and decreased initial kinase activity upon mitochondrial damage, stress-response was largely unaffected over time, as expected for a recessive loss-of-function mutation. By contrast, PINK1 p.G411S heterozygotes showed no decrease of PINK1 protein levels but a sustained, significant reduction in kinase activity. Molecular modelling and dynamics simulations as well as multiple functional assays revealed that the p.G411S mutation interferes with ubiquitin phosphorylation by wild-type PINK1 in a heterodimeric complex. This impairs the protective functions of the PINK1/parkin-mediated mitochondrial quality control. Based on genetic and clinical evaluation as well as functional and structural characterization, we established p.G411S as a rare genetic risk factor with a relatively large effect size conferred by a partial dominant-negative function phenotype.

Ämnesord

MEDICIN OCH HÄLSOVETENSKAP  -- Klinisk medicin -- Neurologi (hsv//swe)
MEDICAL AND HEALTH SCIENCES  -- Clinical Medicine -- Neurology (hsv//eng)
MEDICIN OCH HÄLSOVETENSKAP  -- Medicinska och farmaceutiska grundvetenskaper -- Neurovetenskaper (hsv//swe)
MEDICAL AND HEALTH SCIENCES  -- Basic Medicine -- Neurosciences (hsv//eng)
MEDICIN OCH HÄLSOVETENSKAP  -- Medicinska och farmaceutiska grundvetenskaper (hsv//swe)
MEDICIN OCH HÄLSOVETENSKAP  -- Klinisk medicin (hsv//swe)
MEDICAL AND HEALTH SCIENCES  -- Basic Medicine (hsv//eng)
MEDICAL AND HEALTH SCIENCES  -- Clinical Medicine (hsv//eng)

Nyckelord

Journal Article

Publikations- och innehållstyp

ref (ämneskategori)
art (ämneskategori)

Hitta via bibliotek

  • Brain (Sök värdpublikationen i LIBRIS)

Till lärosätets databas

Kungliga biblioteket hanterar dina personuppgifter i enlighet med EU:s dataskyddsförordning (2018), GDPR. Läs mer om hur det funkar här.
Så här hanterar KB dina uppgifter vid användning av denna tjänst.

 
pil uppåt Stäng

Kopiera och spara länken för att återkomma till aktuell vy