| 1. |
|
|
| 2. |
- Almstedt, Karin, 1980-, et al.
(författare)
-
Unfolding a folding disease: folding, misfolding and aggregation of the marble brain syndrome-associated mutant H107Y of human carbonic anhydrase II
- 2004
-
Ingår i: Journal of Molecular Biology. - Oxford : Elsevier. - 0022-2836 .- 1089-8638. ; 342:2, s. 619-633
-
Tidskriftsartikel (refereegranskat)abstract
- Most loss-of-function diseases are caused by aberrant folding of important proteins. These proteins often misfold due to mutations. The disease marble brain syndrome (MBS), known also as carbonic anhydrase II deficiency syndrome (CADS), can manifest in carriers of point mutations in the human carbonic anhydrase II (HCA II) gene. One mutation associated with MBS entails the His107Tyr substitution. Here, we demonstrate that this mutation is a remarkably destabilizing folding mutation. The loss-of-function is clearly a folding defect, since the mutant shows 64% of CO2 hydration activity compared to that of the wild-type at low temperature where the mutant is folded. On the contrary, its stability towards thermal and guanidine hydrochloride (GuHCl) denaturation is highly compromised. Using activity assays, CD, fluorescence, NMR, cross-linking, aggregation measurements and molecular modeling, we have mapped the properties of this remarkable mutant. Loss of enzymatic activity had a midpoint temperature of denaturation (Tm) of 16 °C for the mutant compared to 55 °C for the wild-type protein. GuHCl-denaturation (at 4 °C) showed that the native state of the mutant was destabilized by 9.2 kcal/mol. The mutant unfolds through at least two equilibrium intermediates; one novel intermediate that we have termed the molten globule light state and, after further denaturation, the classical molten globule state is populated. Under physiological conditions (neutral pH; 37 °C), the His107Tyr mutant will populate the molten globule light state, likely due to novel interactions between Tyr107 and the surroundings of the critical residue Ser29 that destabilize the native conformation. This intermediate binds the hydrophobic dye 8-anilino-1-naphthalene sulfonic acid (ANS) but not as strong as the molten globule state, and near-UV CD reveals the presence of significant tertiary structure. Notably, this intermediate is not as prone to aggregation as the classical molten globule. As a proof of concept for an intervention strategy with small molecules, we showed that binding of the CA inhibitor acetazolamide increases the stability of the native state of the mutant by 2.9 kcal/mol in accordance with its strong affinity. Acetazolamide shifts the Tm to 34 °C that protects from misfolding and will enable a substantial fraction of the enzyme pool to survive physiological conditions.
|
|
| 3. |
- Bankvall, M., et al.
(författare)
-
Metataxonomic and metaproteomic profiling of the oral microbiome in oral lichen planus - a pilot study
- 2023
-
Ingår i: Journal of Oral Microbiology. - : Informa UK Limited. - 2000-2297. ; 15:1
-
Tidskriftsartikel (refereegranskat)abstract
- Background: A growing body of evidence demonstrates a different bacterial composition in the oral cavity of patients with oral lichen planus (OLP). Patients and methods: Buccal swab samples were collected from affected and non-affected sites of six patients with reticular OLP and the healthy oral mucosa of six control subjects. 16S rRNA gene MiSeq sequencing and mass spectrometry-based proteomics were utilised to identify the metataxonomic and metaproteomic profiles of the oral microbiome in both groups. Results: From the metataxonomic analysis, the most abundant species in the three subgroups were Streptococcus oralis and Pseudomonas aeruginosa, accounting for up to 70% of the total population. Principal Coordinates Analysis showed differential clustering of samples from the healthy and OLP groups. ANCOM-BC compositional analysis revealed multiple species (including P. aeruginosa and several species of Veillonella, Prevotella, Streptococcus and Neisseria) significantly over-represented in the control group and several (including Granulicatella elegans, Gemella haemolysans and G. parahaemolysans) in patients with OLP. The metaproteomic data were generally congruent and revealed that several Gemella haemolysans-belonging peptidases and other proteins with inflammatory and virulence potential were present in OLP lesions. Conclusion: Our data suggest that several bacterial species are associated with OLP. Future studies with larger cohorts should be conducted to determine their role in the aetiology of OLP and evaluate their potential as disease biomarkers.
|
|
| 4. |
- Beijer, Elisabeth, et al.
(författare)
-
Utvärderingsverkstäder i välfärdsverksamheter : studier av verkstädernas kvalitet och nytta
- 2011
-
Konferensbidrag (övrigt vetenskapligt/konstnärligt)abstract
- Med inspiration från aktionsforskningen har olika former av förändringsinriktad och deltagarbaserad forskning och utvecklingsarbete utvecklats, under beteckningar som forsknings- eller FoU-cirklar (Socialstyrelsen, 2002), participatorisk aktionsforskning (Participatory Action Research, PAR) (Holmer & Starrin, 1993), handlingsorienterat forskningssamarbete (Co-operative Inquiry) (Reason & Heron, 1986; Hummelvoll, 2006). Dessa olika arbetssätt förenas i en gemensam syn på hur kunskap kan utvecklas, spridas och användas: gemensamt och i samarbete, och inte utifrån ett ’top-down-perspektiv’. Utvärderingsverkstäder (i fortsättningen förkortat UV), som utgår från denna tradition, arrangeras av FoU-enheter inom välfärdsområdet, och/eller av högskola/universitet. I dessa verkstäder träffas en grupp deltagare tillsammans med utvärderingskunniga ledare från FoU-enheten/högskolan. Deltagarna genomför med stöd från ledarna och de övriga deltagarna utvärderingar, eller utvecklar system för utvärdering, på uppdrag av sina respektive organisationer.Syftet med detta paper är att redovisa och diskutera tio års erfarenheter från UV vid fyra FoU-enheter och en högskola i Mellansverige, ur deltagarnas och deras organisationers, samt ledarnas och de ansvariga enheternas/högskolans perspektiv.
|
|
| 5. |
- Beijer, Elisabeth, et al.
(författare)
-
Verkstäder för utvärdering i välfärdsverksamheter : erfarenheter från några svenska FoU-enheter och högskolor
- 2011
-
Rapport (övrigt vetenskapligt/konstnärligt)abstract
- I denna rapport beskrivs och värderas erfarenheter från utvärderingsverkstäder, som är en pedagogisk form för att simultant lära om utvärdering och att genomföra utvärderingar inom välfärdsområdet. Rapporten bygger på studier av utvärderingsverkstäder liksom på författarnas egna erfarenheter från att bedriva verkstäder. Studien har genomförts inom ramen för Nätverket för utvärderingsverkstäder (Nuv). Initiativet till Nuv togs 2008 från Mälardalens Högskola och dess utvärderingsakademi. Nätverket etablerades mellan de enheter vars medarbetare medverkar i denna rapport; FoU Välfärd Värmland (Bengt G Eriksson), FoU i Väst/GR (Elisabeth Beijer), Mälardalens Högskola och FoU i Sörmland (Kari Jess, Laila Niklasson, Ove Karlsson Vestman) och FoU Sjuhärad Välfärd (Per-Åke Karlsson). Jennifer C Greene, gästprofessor vid Mälardalens högskola, medverkade under en tid i nätverket och bidrar även i denna antologi. Tanken med Nuv är att samla och sprida erfarenheter från redan genomförda verkstäder, för att på så sätt bidra till en utveckling där flera utvärderingsverkstäder kommer till stånd och till att förbättra arbetsmodellen på basis av gjorda erfarenheter. Denna antologi är ett led i detta. Rapporten har antologins form där varje författare svarar för innehållet i respektive kapitel. Grundmaterialet för kapitlen utgörs av de studier vi genomfört gemensamt samt erfarenheter från att leda utvärderingsverkstäder. Våren 2009 genomförde vi tillsammans en enkätundersökning riktad till deltagare i utvärderingsverkstäderna. Vi vill passa på att tacka deltagarna som tog sig tid att besvara enkäten. Dessutom genomfördes något senare ett antal intervjuer med några deltagare i utvärderingsverkstäderna liksom med några av deras chefer (tillika uppdragsgivare för utvärderingsuppdragen). Även dessa vill vi tacka för att de välvilligt låtit sig intervjuas om sina erfarenheter från verkstäderna. Vår förhoppning är att antologin ska bidra till att sprida kunskap om utvärderingsverkstäder, bidra till utveckling av metodiken samt inspirera till ytterligare verkstäder.
|
|
| 6. |
- Christlieb, Norbert, et al.
(författare)
-
New Searches for R-Process Enhanced Stars
- 2001
-
Ingår i: Proceedings of "Astrophysical Ages and Times Scales", ASP Conference Series. - : Astronomical Society of the Pacific, San Francisco, U.S.A.. - 1583810838 ; , s. 298-300
-
Konferensbidrag (övrigt vetenskapligt/konstnärligt)abstract
- We discuss strategies for the detection of additional examples of highly r-process-enhanced, ultra-metal-poor stars, such as the two presently known examples of the class, CS~22892-052, and the newly discovered CS~31082-001. We expect that a quick, modera
|
|
| 7. |
- Clark, DW, et al.
(författare)
-
Associations of autozygosity with a broad range of human phenotypes
- 2019
-
Ingår i: Nature communications. - : Springer Science and Business Media LLC. - 2041-1723. ; 10:1, s. 4957-
-
Tidskriftsartikel (refereegranskat)abstract
- In many species, the offspring of related parents suffer reduced reproductive success, a phenomenon known as inbreeding depression. In humans, the importance of this effect has remained unclear, partly because reproduction between close relatives is both rare and frequently associated with confounding social factors. Here, using genomic inbreeding coefficients (FROH) for >1.4 million individuals, we show that FROH is significantly associated (p < 0.0005) with apparently deleterious changes in 32 out of 100 traits analysed. These changes are associated with runs of homozygosity (ROH), but not with common variant homozygosity, suggesting that genetic variants associated with inbreeding depression are predominantly rare. The effect on fertility is striking: FROH equivalent to the offspring of first cousins is associated with a 55% decrease [95% CI 44–66%] in the odds of having children. Finally, the effects of FROH are confirmed within full-sibling pairs, where the variation in FROH is independent of all environmental confounding.
|
|
| 8. |
-
En båge genom tiden - ritualer kring en göteborgshistoria. Om Flickläroverket i Artisten
- 2024
-
Samlingsverk (redaktörskap) (övrigt vetenskapligt/konstnärligt)abstract
- 1929 bildades Göteborgs första Högre allmänna läroverk för Flickor – Flickläroverket som fick en byggnad 1935 i det kulturella centrumet, Götaplatsen. Efter några år som Kjellbergska gymnasiet, sedan Komvux, blev byggnaden del av Artisten, Högskolan för scen och musik, HSM 1992. Byggnaden har burit kvinnors utbildning, konst och kultur över många generationer, en minneskedja som nu är bruten. Boken - En båge genom tiden – ritualer kring en göteborgshistoria – en konst- och forskningsantologi – är resultatet av de offentliga minnesdagar där de deltagande drygt 200 kvinnorna (70– 97 år) som varit elever på Flickläroverket, studenter vid Artisten, konstnärer och forskare – bidrog till och deltog i gestaltande ritualer, minnesrum, dans, utställningar och samtal som gav liv åt en utbildningskultur och konst som berört samhället i generationer. I boken bidrar ett 20-tal Göteborgsbaserade konstnärer och forskare med olika perspektiv på byggnadens poetiska, sociala och konstnärliga dimensioner. Bland annat beskrivs återskapandet av Bågdansen, som dansades varje år vid Lucia mellan 1934-1972. Här beskrivs även den medie-debatt som ledde till räddningen av målningen Dansen av Nils Nilsson från 1935 och hur nedtagningen gick till. Tillsammans med ett rikt foto- och bildmaterial, filmdokumentationer och ett ljudarkiv utgör boken ett tidsdokument där konst fungerar som minnesbärare över tid och rum.
|
|
| 9. |
- Eriksson, Ulf G, et al.
(författare)
-
Pharmacokinetics of melagatran and the effect on ex vivo coagulation time in orthopaedic surgery patients receiving subcutaneous melagatran and oral ximelagatran : a population model analysis
- 2003
-
Ingår i: Clinical Pharmacokinetics. - 0312-5963 .- 1179-1926. ; 42:7, s. 687-701
-
Forskningsöversikt (refereegranskat)abstract
- OBJECTIVE: Ximelagatran, an oral direct thrombin inhibitor, is rapidly bioconverted to melagatran, its active form. The objective of this population analysis was to characterise the pharmacokinetics of melagatran and its effect on activated partial thromboplastin time (APTT), an ex vivo measure of coagulation time, in orthopaedic surgery patients sequentially receiving subcutaneous melagatran and oral ximelagatran as prophylaxis for venous thromboembolism. To support the design of a pivotal dose-finding study, the impact of individualised dosage based on bodyweight and calculated creatinine clearance was examined. DESIGN AND METHODS: Pooled data obtained in three small dose-guiding studies were analysed. The patients received twice-daily administration, with either subcutaneous melagatran alone or a sequential regimen of subcutaneous melagatran followed by oral ximelagatran, for 8-11 days starting just before initiation of surgery. Nonlinear mixed-effects modelling was used to evaluate rich data of melagatran pharmacokinetics (3326 observations) and the pharmacodynamic effect on APTT (2319 observations) in samples from 216 patients collected in the three dose-guiding trials. The pharmacokinetic and pharmacodynamic models were validated using sparse data collected in a subgroup of 319 patients enrolled in the pivotal dose-finding trial. The impact of individualised dosage on pharmacokinetic and pharmacodynamic variability was evaluated by simulations of the pharmacokinetic-pharmacodynamic model. RESULTS: The pharmacokinetics of melagatran were well described by a one-compartment model with first-order absorption after both subcutaneous melagatran and oral ximelagatran. Melagatran clearance was correlated with renal function, assessed as calculated creatinine clearance. The median population clearance (creatinine clearance 70 mL/min) was 5.3 and 22.9 L/h for the subcutaneous and oral formulations, respectively. The bioavailability of melagatran after oral ximelagatran relative to subcutaneous melagatran was 23%. The volume of distribution was influenced by bodyweight. For a patient with a bodyweight of 75kg, the median population estimates were 15.5 and 159L for the subcutaneous and oral formulations, respectively. The relationship between APTT and melagatran plasma concentration was well described by a power function, with a steeper slope during and early after surgery but no influence by any covariates. Simulations demonstrated that individualised dosage based on creatinine clearance or bodyweight had no clinically relevant impact on the variability in melagatran pharmacokinetics or on the effect on APTT. CONCLUSIONS: The relatively low impact of individualised dosage on the pharmacokinetic and pharmacodynamic variability of melagatran supported the use of a fixed-dose regimen in the studied population of orthopaedic surgery patients, including those with mild to moderate renal impairment.
|
|
| 10. |
|
|
