| 1. |
- Holmberg, Ellinor, et al.
(författare)
-
Allopregnanolone induces a diurnally dependent hyperphagic effect and alters feeding latency and duration in male Wistar rats
- 2013
-
Ingår i: Acta Physiologica. - : John Wiley & Sons. - 1748-1708 .- 1748-1716. ; 208:4, s. 400-409
-
Tidskriftsartikel (refereegranskat)abstract
- Aim: Gamma-aminobutyric acid (GABA)-ergic transmission from the hypothalamus is essential for normal feeding regulation, and hyperphagia can be induced by local application of GABA(A)-receptor agonists to different feeding-associated brain areas. The food intake in rats varies diurnally and that may influence the effect of GABA(A)-receptor active compounds. The progesterone metabolite allopregnanolone is a highly potent endogenous positive modulator of the GABA(A) receptor. Therefore, it is easy to envisage that allopregnanolone would have a hyperphagic effect, but earlier reports in rat have given ambiguous results. However, a contributing factor for the discrepancy may be the time point of the diurnal cycle in which the experiments were performed. The aim of this study was to investigate the effect of allopregnanolone on intake of standard chow in male Wistar rats at different time points of the day.Methods: Chow intake was measured after acute administration of allopregnanolone, and feeding behaviour was analysed to detect meal patterns.Results: We found that allopregnanolone increased chow intake by up to four times in the dark part of the 24-h cycle. The rats ate significantly more, and the effect of allopregnanolone was more prominent in the active (dark) compared with the inactive (light) period. Allopregnanolone also reduced feeding latency and prolonged the meal duration compared with vehicle.Conclusion: Allopregnanolone seems to act at several levels of feeding regulation, that is, to initiate feeding and to prolong the duration of a meal, thereby increasing the meal size, especially in the dark period of the 24-h cycle.
|
|
| 2. |
- Holmberg, Ellinor, et al.
(författare)
-
Allopregnanolone involvement in feeding regulation, overeating and obesity
- 2018
-
Ingår i: Frontiers in neuroendocrinology (Print). - : Academic Press. - 0091-3022 .- 1095-6808. ; 48, s. 70-77
-
Forskningsöversikt (refereegranskat)abstract
- Obesity is strongly associated with ill health, primarily caused by consumption of excessive calories, and promoted (inter alia) by gamma-amino-butyric-acid (GABA) stimulating food intake by activating GABA(A) receptors (primarily with alpha 3 and alpha 2 subunits) in the hypothalamic arcuate nucleus and paraventricular nucleus. Allopregnanolone is a potent positive GABAA receptor modulating steroid (GAMS). As reviewed here, elevated allopregnanolone levels are associated with increases in food intake, preferences for energy-rich food, and obesity in humans and other mammals. In women with polycystic ovarian disease, high serum allopregnanolone concentrations are linked to uncontrolled eating, and perturbed sensitivity to allopregnanolone. Increases in weight during pregnancy also correlate with increases in allopregnanolone levels. Moreover, Prader-Willis syndrome is associated with massive overeating, absence of a GABA(A) receptor (with compensatory > 12-, > 5- and > 1.5-fold increases in alpha 4, gamma 2, and alpha 1, alpha 3 subunits), and increases in the alpha 4, beta x, delta receptor subtype, which is highly sensitive to allopregnanolone. GABA and positive GABA-A receptor modulating steroids like allopregnanolone stimulates food intake and weight gain.
|
|
| 3. |
- Holmberg, Ellinor, 1975-, et al.
(författare)
-
Repeated allopregnanolone exposure induces weight gain in schedule fed rats on high fat diet
- 2015
-
Ingår i: Physiology and Behavior. - : Elsevier. - 0031-9384 .- 1873-507X. ; 140, s. 1-7
-
Tidskriftsartikel (refereegranskat)abstract
- Ingestion of energy rich high fat diets is one of the determining factors associated with the obesity epidemic. Therefore, much can be learned from studies of obesity-related substances given to animals fed a high fat diet.The progesterone metabolite allopregnanolone is a potent positive modulator of the gamma-aminobutyric acid(GABA)A-receptor, and both allopregnanolone and GABA have been implicated in evoking hyperphagia. In this study, food intake and body weight gain were investigated during repeated allopregnanolone exposure. Male Wistar rats were studied when fed chow ad libitum, with chow access for 4h per day or with 45% high fat pellets for 4 h per day. Rats on the high fat diet were separated into obesity prone and obesity resistant individuals.Subcutaneous injections of allopregnanolone were given once daily overfive consecutive days. Repeated exposure to allopregnanolone lead to increased weight gain, significantly so in schedule fed rats on a high fat diet. The increased weight gain was correlated to an increased energy intake. Both obesity resistant and obesityprone rats responded to allopregnanolone with increased weight gain. Obesity resistant rats treated with allopregnanolone increased their energy intake and ate as much as vehicle treated obesity prone rats. Their weight gain was also increased to the level of obesity prone rats injected with just the vehicle carrier oil. Thus, it appears that allopregnanolone may be one of the endogenous factors involved in weight gain, especiallywhen the diet is rich in fat.
|
|
| 4. |
- Löfgren, Magnus, et al.
(författare)
-
Allopregnanolone promotes success in food competition in subordinate male rats
- 2013
-
Ingår i: Neuropsychobiology. - : S. Karger AG. - 0302-282X .- 1423-0224. ; 68:1, s. 15-23
-
Tidskriftsartikel (refereegranskat)abstract
- Background/Aims: Allopregnanolone or 3 alpha-hydroxy-5 alpha-pregnan-20-one (AlloP) is normally sedative and anxiolytic, but can under provoking circumstances paradoxically induce aggressive behavior. Therefore, it is of particular interest to determine if there is a relationship between an anxiolytic effect and aggressive behavior following AlloP administration.Method: Male Wistar rats were housed in triads comprising of 1 young rat (35 days) and 2 older rats (55 days), with the intent of producing a social hierarchy. The triads were sampled for total serum testosterone and submitted to a social challenge in the form of a food competition test (FCT), where the rats competed for access to drinking sweetened milk. At baseline, the younger rats were identified as subordinates. To test for the behavioral effect of AlloP, the subordinate rats were given intravenous AlloP injections of 0.5 and 1 mg/kg. To assess the optimal AlloP effect, 6 intervals (5, 10, 15, 20, 30 and 40 min) between injection and the FCT were used. In separate studies, AlloP was also given by subcutaneous and intraperitoneal administration at 10 and 17 mg/kg.Results: AlloP (1 mg/kg, i.v.) increased drinking time and aggressive behavior in subordinate rats, with a positive correlation between these behaviors. The subcutaneous injection (17 mg/kg) also increased drinking time in subordinate animals. Serum testosterone concentration was higher in dominant compared to subordinate rats, and correlated with drinking time and weight.Conclusions: AlloP increased drinking time and aggressive behavior, and the correlation indicates a relationship between an anxiolytic effect and aggressive behavior. Copyright (c) 2013 S. Karger AG, Basel
|
|
| 5. |
- Löfgren, Stefan, et al.
(författare)
-
Kväve och fosfor i skogsmark, fjäll och myr i norra Sverige : Slutrapport
- 2005
-
Rapport (övrigt vetenskapligt/konstnärligt)abstract
- 1. SammanfattningInom TRK-projektet noterades behovet av ett antal förbättringar inför framtidaberäkningar, bl.a. översyn av kväve-typhalter (N) från skog, myr och fjäll i norraSverige. Den använda skogstyphalten i TRK-projektet gav simulerade kvävekoncentrationeri vattendrag från fjällnära skogar liksom i delar av Norrlands inlandsom var för höga jämfört med mätdata i stora avrinningsområden. Resultat frånmätningar av N-förlusterna från skog, myr och fjäll i Göta älvs och Dalälvensavrinningsområden visar att det föreligger ett höjdberoende för N-typhalterna.Detta projekt har bestått av två delar. I det första momentet har syftet varit att utvecklabättre kväve- och fosfortyphalter (N- och P-typhalter) för skog, fjäll och myr genomatt analysera om det föreligger ett generellt höjdberoende för N- och P-typhalterna ismå skogsbäckar i norra Sverige, samt om N- och P-halterna varierar med andraegenskaper i tillrinningsområdet.Vattenkemisk information har insamlats från 613 skogs-, fjäll- och myrdomineradeavrinningsområden inom och norr om Värmland, Dalarna, Västmanland ochGävleborgs län (0,13-249 km2, median 43 km2). Till samtliga mätpunkter haravrinningsområdet tagits fram med hjälp av manuell skärmdigitalisering ochLantmäteriets höjddatabas, ur vilken även höjdinformation inhämtats. Markslageninom varje avrinningsområde har extraherats ur Röda kartan, Blå kartan och IAKS99.Klimatdata och högsta kustlinjen har inhämtats från Sveriges Nationalatlas. För attminimera effekten av annan påverkan än atmosfärsdeposition och skogsbruk har allaavrinningsområden som innehåller tätortsareal och jordbruksmark sorterats bort.Dessutom har de vattenkemiska resultaten från tre områden bedömts som outliers.Detta innebär att resultaten från 259 vattendrag använts för statistisk analys.Resultaten från denna analys visar att skog, myr och fjäll kan hanteras likvärdigt ochatt samma typhalter kan användas oberoende av markslag. Algoritmer har tagits framför att beräkna typhalterna för totalkväve (Tot-N) och totalfosfor (Tot-P) utgåendefrån deras höjdberoende, medan de oorganiska fraktionerna hanteras som konstantahalter. Organiskt kväve (Org-N) och residualfosfor (Res-P) har beräknats som enmellanskillnad mellan totalhalt och oorganiska fraktioner. Säsongsdynamik harintroducerats för Tot-N, Org-N, Oorg-N, Tot-P och Res-P, men inte för Oorg-P.I nästa moment har den framtagna algoritmen för N testats i sex huvudavrinningsområdeni norra Sverige. Totalt har koncentrationer för Tot-N, Oorg-N ochOrg-N simulerats i 59 områden och jämförts med uppmätta koncentrationer samt medtidigare TRK-simuleringar. Efter en första testomgång skedde en mindre justering avtyphalten och säsongsvariationen för Oorg-N.Slutsatsen är att den framtagna algoritmen för N ger bättre överensstämmelse medmätdata i TRK-områden än de typhalter som användes för TRK-beräkningarna. Detfinns dock en tendens till för höga simulerade koncentrationer av Tot-N och Org-N,medan de simulerade Oorg-N-halterna är något lägre än vad mätdata visar.
|
|
| 6. |
- Löfgren, Stefan, et al.
(författare)
-
Kväve och fosfor i skogsmark, fjäll och myr i norra Sverige : Slutrapport 2005-06-09
- 2005
-
Rapport (övrigt vetenskapligt/konstnärligt)abstract
- Inom TRK-projektet noterades behovet av ett antal förbättringar inför framtidaberäkningar, bl.a. översyn av kväve-typhalter (N) från skog, myr och fjäll i norraSverige. Den använda skogstyphalten i TRK-projektet gav simulerade kvävekoncentrationeri vattendrag från fjällnära skogar liksom i delar av Norrlands inlandsom var för höga jämfört med mätdata i stora avrinningsområden. Resultat frånmätningar av N-förlusterna från skog, myr och fjäll i Göta älvs och Dalälvensavrinningsområden visar att det föreligger ett höjdberoende för N-typhalterna.Detta projekt har bestått av två delar. I det första momentet har syftet varit att utvecklabättre kväve- och fosfortyphalter (N- och P-typhalter) för skog, fjäll och myr genomatt analysera om det föreligger ett generellt höjdberoende för N- och P-typhalterna ismå skogsbäckar i norra Sverige, samt om N- och P-halterna varierar med andraegenskaper i tillrinningsområdet.Vattenkemisk information har insamlats från 613 skogs-, fjäll- och myrdomineradeavrinningsområden inom och norr om Värmland, Dalarna, Västmanland ochGävleborgs län (0,13-249 km2, median 43 km2). Till samtliga mätpunkter haravrinningsområdet tagits fram med hjälp av manuell skärmdigitalisering ochLantmäteriets höjddatabas, ur vilken även höjdinformation inhämtats. Markslageninom varje avrinningsområde har extraherats ur Röda kartan, Blå kartan och IAKS99.Klimatdata och högsta kustlinjen har inhämtats från Sveriges Nationalatlas. För attminimera effekten av annan påverkan än atmosfärsdeposition och skogsbruk har allaavrinningsområden som innehåller tätortsareal och jordbruksmark sorterats bort.Dessutom har de vattenkemiska resultaten från tre områden bedömts som outliers.Detta innebär att resultaten från 259 vattendrag använts för statistisk analys.Resultaten från denna analys visar att skog, myr och fjäll kan hanteras likvärdigt ochatt samma typhalter kan användas oberoende av markslag. Algoritmer har tagits framför att beräkna typhalterna för totalkväve (Tot-N) och totalfosfor (Tot-P) utgåendefrån deras höjdberoende, medan de oorganiska fraktionerna hanteras som konstantahalter. Organiskt kväve (Org-N) och residualfosfor (Res-P) har beräknats som enmellanskillnad mellan totalhalt och oorganiska fraktioner. Säsongsdynamik harintroducerats för Tot-N, Org-N, Oorg-N, Tot-P och Res-P, men inte för Oorg-P.I nästa moment har den framtagna algoritmen för N testats i sex huvudavrinningsområdeni norra Sverige. Totalt har koncentrationer för Tot-N, Oorg-N ochOrg-N simulerats i 59 områden och jämförts med uppmätta koncentrationer samt medtidigare TRK-simuleringar. Efter en första testomgång skedde en mindre justering avtyphalten och säsongsvariationen för Oorg-N.Slutsatsen är att den framtagna algoritmen för N ger bättre överensstämmelse medmätdata i TRK-områden än de typhalter som användes för TRK-beräkningarna. Detfinns dock en tendens till för höga simulerade koncentrationer av Tot-N och Org-N,medan de simulerade Oorg-N-halterna är något lägre än vad mätdata visar.
|
|
| 7. |
- Schepke, Elizabeth, et al.
(författare)
-
DNA methylation profiling improves routine diagnosis of paediatric central nervous system tumours: A prospective population-based study
- 2022
-
Ingår i: Neuropathology and Applied Neurobiology. - : Wiley. - 0305-1846 .- 1365-2990. ; 48:6
-
Tidskriftsartikel (refereegranskat)abstract
- Aims: Paediatric brain tumours are rare, and establishing a precise diagnosis can be challenging. Analysis of DNA methylation profiles has been shown to be a reliable method to classify central nervous system (CNS) tumours with high accuracy. We aimed to prospectively analyse CNS tumours diagnosed in Sweden, to assess the clinical impact of adding DNA methylation-based classification to standard paediatric brain tumour diagnostics in an unselected cohort. Methods: All CNS tumours diagnosed in children (0-18 years) during 2017-2020 were eligible for inclusion provided sufficient tumour material was available. Tumours were analysed using genome-wide DNA methylation profiling and classified by the MNP brain tumour classifier. The initial histopathological diagnosis was compared with the DNA methylation-based classification. For incongruent results, a blinded re-evaluation was performed by an experienced neuropathologist. Results: Two hundred forty tumours with a histopathology-based diagnosis were profiled. A high-confidence methylation score of 0.84 or more was reached in 78% of the cases. In 69%, the histopathological diagnosis was confirmed, and for some of these also refined, 6% were incongruent, and the re-evaluation favoured the methylation-based classification. In the remaining 3% of cases, the methylation class was non-contributory. The change in diagnosis would have had a direct impact on the clinical management in 5% of all patients. Conclusions: Integrating DNA methylation-based tumour classification into routine clinical analysis improves diagnostics and provides molecular information that is important for treatment decisions. The results from methylation profiling should be interpreted in the context of clinical and histopathological information.
|
|
| 8. |
- Schepke, Elizabeth, et al.
(författare)
-
Supratentorial CNS-PNETs in children; a Swedish population-based study with molecular re-evaluation and long-term follow-up
- 2023
-
Ingår i: Clinical Epigenetics. - : Springer Science and Business Media LLC. - 1868-7075 .- 1868-7083. ; 15:1
-
Tidskriftsartikel (refereegranskat)abstract
- BackgroundMolecular analyses have shown that tumours diagnosed as supratentorial primitive neuro-ectodermal tumours of the central nervous system (CNS-PNETs) in the past represent a heterogenous group of rare childhood tumours including high-grade gliomas (HGG), ependymomas, atypical teratoid/rhabdoid tumours (AT/RT), CNS neuroblastoma with forkhead box R2 (FOXR2) activation and embryonal tumour with multi-layered rosettes (ETMR). All these tumour types are rare and long-term clinical follow-up data are sparse. We retrospectively re-evaluated all children (0-18 years old) diagnosed with a CNS-PNET in Sweden during 1984-2015 and collected clinical data.MethodsIn total, 88 supratentorial CNS-PNETs were identified in the Swedish Childhood Cancer Registry and from these formalin-fixed paraffin-embedded tumour material was available for 71 patients. These tumours were histopathologically re-evaluated and, in addition, analysed using genome-wide DNA methylation profiling and classified by the MNP brain tumour classifier.ResultsThe most frequent tumour types, after histopathological re-evaluation, were HGG (35%) followed by AT/RT (11%), CNS NB-FOXR2 (10%) and ETMR (8%). DNA methylation profiling could further divide the tumours into specific subtypes and with a high accuracy classify these rare embryonal tumours. The 5 and 10-year overall survival (OS) for the whole CNS-PNET cohort was 45% +/- 12% and 42% +/- 12%, respectively. However, the different groups of tumour types identified after re-evaluation displayed very variable survival patterns, with a poor outcome for HGG and ETMR patients with 5-year OS 20% +/- 16% and 33% +/- 35%, respectively. On the contrary, high PFS and OS was observed for patients with CNS NB-FOXR2 (5-year 100% for both). Survival rates remained stable even after 15-years of follow-up.ConclusionsOur findings demonstrate, in a national based setting, the molecular heterogeneity of these tumours and show that DNA methylation profiling of these tumours provides an indispensable tool in distinguishing these rare tumours. Long-term follow-up data confirms previous findings with a favourable outcome for CNS NB-FOXR2 tumours and poor chances of survival for ETMR and HGG.
|
|
| 9. |
- Wenger, Anna, 1990, et al.
(författare)
-
DNA methylation alterations across time and space in paediatric brain tumours
- 2022
-
Ingår i: Acta Neuropathologica Communications. - : Springer Science and Business Media LLC. - 2051-5960. ; 10:1
-
Tidskriftsartikel (refereegranskat)abstract
- DNA methylation is increasingly used for tumour classification and has expanded upon the > 100 currently known brain tumour entities. A correct diagnosis is the basis for suitable treatment for patients with brain tumours, which is the leading cause of cancer-related death in children. DNA methylation profiling is required for diagnosis of certain tumours, and used clinically for paediatric brain tumours in several countries. We therefore evaluated if the methylation-based classification is robust in different locations of the same tumour, and determined how the methylation pattern changed over time to relapse. We sampled 3-7 spatially separated biopsies per patient, and collected samples from paired primary and relapse brain tumours from children. Altogether, 121 samples from 46 paediatric patients with brain tumours were profiled with EPIC methylation arrays. The methylation-based classification was mainly homogeneous for all included tumour types that were successfully classified, which is promising for clinical diagnostics. There were indications of multiple subclasses within tumours and switches in the relapse setting, but not confirmed as the classification scores were below the threshold. Site-specific methylation alterations did occur within the tumours and varied significantly between tumour types for the temporal samples, and as a trend in spatial samples. More alterations were present in high-grade tumours compared to low-grade, and significantly more alterations with longer relapse times. The alterations in the spatial and temporal samples were significantly depleted in CpG islands, exons and transcription start sites, while enriched in OpenSea and regions not affiliated with a gene, suggesting a random location of the alterations in less conserved regions. In conclusion, more DNA methylation changes accumulated over time and more alterations occurred in high-grade tumours. The alterations mainly occurred in regions without gene affiliation, and did not affect the methylation-based classification, which largely remained homogeneous in paediatric brain tumours.
|
|
