| 1. |
- Lundmark, Fanny, et al.
(författare)
-
Preclinical Characterisation of PSMA/GRPR-Targeting Heterodimer [Ga-68]Ga-BQ7812 for PET Diagnostic Imaging of Prostate Cancer : A Step towards Clinical Translation
- 2023
-
Ingår i: Cancers. - : MDPI. - 2072-6694. ; 15:2
-
Tidskriftsartikel (refereegranskat)abstract
- Simple Summary Prostate cancer continues to be the most frequently diagnosed form of cancer and the leading cause of cancer-related deaths among men. For a successful treatment plan and outcome, an early diagnosis, correct staging, and monitoring of treatment response are crucial. To improve this, a radiotracer could be used to target the two most abundant proteins overexpressed in prostate cancer: prostate-specific membrane antigen (PSMA) and gastrin-releasing peptide receptor (GRPR). To date, no such heterodimeric radiotracer is used in the clinic. In this study, we have preclinically characterized and evaluated a galium-68 labelled PSMA/GRPR-targeting radiotracer for PET imaging of prostate cancer. We hope that the findings from this study will be able to contribute to designing better heterodimeric ligands, promote clinical translation of a heterodimer, and serve as a step towards a first-in-human study. The development of radioligands targeting prostate-specific membrane antigen (PSMA) and gastrin-releasing peptide receptor (GRPR) has shown promising results for the imaging and therapy of prostate cancer. However, studies have shown that tumors and metastases can express such targets heterogeneously. To overcome this issue and to improve protein binding, radioligands with the ability to bind both PSMA and GRPR have been developed. Herein, we present the preclinical characterization of [Ga-68]Ga-BQ7812; a PSMA/GRPR-targeting radioligand for the diagnostic PET imaging of prostate cancer. This study aimed to evaluate [Ga-68]Ga-BQ7812 to promote the translation of such imaging probes into the clinic. [Ga-68]Ga-BQ7812 demonstrated rapid and specific binding to both targets in a PSMA/GRPR-expressing PC3-pip cell line. Results from the biodistribution study in PC3-pip xenografted mice showed specific binding to both targets, with the highest activity uptake at 1 h pi in tumor (PSMA+/GRPR+, 10.4 +/- 1.0% IA/g), kidneys (PSMA+, 45 +/- 16% IA/g), and pancreas (GRPR+, 5.6 +/- 0.7% IA/g). At 3h pi, increased tumour-to-organ ratios could be seen due to higher retention in the tumor compared with other PSMA or GRPR-expressing organs. These results, together with low toxicity and an acceptable estimated dosimetry profile (total effective dose = 0.0083 mSv/MBq), support the clinical translation of [Ga-68]Ga-BQ7812 and represent a step towards its first clinical trial.
|
|
| 2. |
|
|
| 3. |
|
|
| 4. |
- Adenfelt, Maria, et al.
(författare)
-
Förutsättningar för innovation och tillväxt i små- och medelstora företag i försvars- och säkerhetsområdet
- 2012
-
Rapport (övrigt vetenskapligt/konstnärligt)abstract
- I Sverige finns högteknologisk kompetens inom försvars- och säkerhetsområdet och en betydande del av denna kompetens står små- och medelstora företag för. Studier har visat att små- och medelstora företag är av betydelse för innovation och tillväxt, dock saknas kunskap om förutsättningarna för innovation och tillväxt i denna grupp av företag. Syftet med denna studie är således att undersöka förutsättningarna för innovation och tillväxt för små och medelstora företag i försvars- och säkerhetsområdet. Detta gjordes dels genom att kartlägga pågående policyarbete i Sverige och i EU gällande tillväxt och innovation, dels genom en enkätundersökning av små- och medelstora företag i försvars- och säkerhetsområdet. Resultaten från studien visar på tre områden inom vilka förutsättningarna för innovation och tillväxt i SMEs kan förbättras: 1) exportstöd och bilateralt samarbete, 2) personal- och kompetensförsörjning och 3) ökad involvering i kluster och affärsnätverk.
|
|
| 5. |
- Alexandridis, Vasileios, et al.
(författare)
-
Retropubic slings are more efficient than transobturator at 10-year follow-up : a Swedish register-based study
- 2023
-
Ingår i: International Urogynecology Journal. - : Springer Science and Business Media LLC. - 0937-3462 .- 1433-3023. ; 34:6, s. 1307-1315
-
Tidskriftsartikel (refereegranskat)abstract
- Introduction and hypothesis: Long-term performance of mid-urethral slings (MUS) and potential differences between the retropubic and the transobturator technique for insertion are scarcely studied. This study aims to evaluate the efficacy and safety 10 years after surgery and compare the two main surgical techniques used. Methods: Women who underwent surgery with a MUS between 2006 and 2010 were identified using the Swedish National Quality Register of Gynecological Surgery and were invited 10 years after the operation to answer questionnaires regarding urinary incontinence and its impact on quality-of-life parameters (UDI-6, IIQ-7) and impression of improvement, as well as questions regarding possible sling-related complications and reoperation. Results: The subjective cure rate reported by 2421 participating women was 63.3%. Improvement was reported by 79.2% of the participants. Women in the retropubic group reported higher cure rates, lower urgency urinary incontinence rates and lower UDI-6 scores. No difference was shown between the two methods regarding complications, reoperation due to complications or IIQ-7 scores. Persisting sling-related symptoms were reported by 17.7% of the participants, most commonly urinary retention. Mesh exposure was reported by 2.0%, reoperation because of the tape by 5.6% and repeated operation for incontinence by 6.9%, significantly more in the transobturator group (9.1% vs. 5.6%). Preoperative urinary retention was a strong predictor for impaired efficacy and safety at 10 years. Conclusions: Mid-urethral slings demonstrate good results for the treatment of stress urinary incontinence and tolerable complication profiles in a 10-year perspective. The retropubic approach displays higher efficacy than the transobturator, with no difference regarding safety.
|
|
| 6. |
- Andersson, Maria, et al.
(författare)
-
Transport av dräktiga djur, transport av unga djur och åldersbestämning av foster
- 2023
-
Rapport (övrigt vetenskapligt/konstnärligt)abstract
- De flesta lantbruksdjur transporteras endast enstaka gånger i livet och har därför sällan möjlighet att vänja sig vid transporter på ett sätt som skulle förebygga stress och bidra till en god transportupplevelse. Att skapa förutsättningar som minimerar påverkan på djuren och underlättar drivning av djuren är därför av stor vikt. Livdjurstransport eller transport till slakt kan vara en mycket stressfylld situation för djur. EFSA har under 2022 publicerat tre olika utlåtanden om transport av nötkreatur, små idisslare och gris. EFSA har i sina utlåtanden identifierat följande relevanta välfärdsrisker: social stress i samband med omgruppering, stress då djuren hanteras av ovarsamma människor eller av människor som de inte är vana vid, stress på grund av värme eller kyla, skador, rörelsestress (orsakat av fordonets rörelser), predationsstress (specifikt hos får som drivs med hund), hunger, törst, respiratoriska problem (specifikt hos nötkreatur), begränsade rörelsemöjligheter, svårigheter att vila och sensorisk överstimulering. Sammantaget kan dessa välfärdsrisker leda till ackumulerad och hög stress, rädsla, smärta, obehag och utmattning hos djuren.Nötkreatur, grisar och får är sociala djur som lätt stressas om de separeras från sin grupp. Att ta hänsyn till deras naturliga flockbeteende genom att t.ex. inte driva djur enskilt utan i grupp (undantag för vuxna handjur som ofta behöver hanteras enskilt) är därför viktigt både före, under och efter transport. Omgrupperingar och social stress riskerar att leda till aggressioner och oönskade beteenden då djuren kan komma att skada sig själva eller varandra.Djurs tidigare erfarenheter av att bli hanterade av människor påverkar deras upplevelse och stressnivå vid hantering i samband med transport. En mer vänlig hantering av djuren tidigt i livet kan underlätta hanteringen i samband med transport. Djurens rädsla utgör en välfärdsrisk, både för djuren själva och för den transportör som ska hantera dem. Utlastningsutrymmen och drivvägar behöver vara väl designade för att få ett bra flöde när djuren lastas respektive lastas av och den som hanterar djuren behöver ha god kunskap om djurens naturliga beteenden.Hunger och törst kan uppstå hos djur under tiden från lastning till transport och urlastning. Risken för att djuren ska uppleva hunger och törst ökar med längre transporttider. Unga djur har ett naturligt tätare födointag vilket man kan behöva ta hänsyn till vid transport genom att erbjuda djuren möjlighet att äta och dricka oftare än äldre djur. I nuläget finns det inga optimala lösningar på hur man ska kunna tillgodose behovet av vatten eller annan utfodring på transport då intaget även påverkas av stress och sociala faktorer utöver vana vid utrustningen.Djurtätheten på transportfordonet är en viktig faktor som påverkar djurens möjligheter att hålla balansen och att kunna ligga ned och vila, men även risken för skador och död. Behovet av att kunna ligga ned under transport ökar med transportens längd och huruvida djuren ligger ned är kopplat till vilket utrymme som ges, där större utrymme leder till att fler djur ligger ned.Sen dräktighet räknas som ett tillstånd då det inte är lämpligt att transportera ett djur eftersom transport under denna period kan leda till negativa konsekvenser för djurets välfärd och risker för avkomman. Dräktighet innebär ökad sårbarhet både fysiskt och fysiologiskt. För dräktiga djur innebär därför den stress som förflyttning, lastning, ny miljö, okända människor, rörlig och ostabil transport, transportfordonets förutsättningar, samt avsaknad av foder och vatten under längre perioder, en större påfrestning med en ökad risk för negativa konsekvenser, än för icke-dräktiga djur. Dräktiga djur har en ökad metabolism och värmeproduktion, framförallt under sen dräktighet, vilket gör dräktiga djur mer känsliga för värmestress än icke-dräktiga djur. Vidare blir fysisk ansträngning jobbigare för det dräktiga djuret beroende både på den ökade tyngden och dess påverkan på rörelseapparaten. Även cirkulationssystemet blir mer ansträngt med en förhöjd hjärtfrekvens som följd. Vid värmestress ökar dessutom andningsfrekvensen påtagligt.Kortisol har en viktig roll i slutet av dräktigheten och för att initiera förlossning. I slutet av dräktigheten stiger kortisolnivåerna i moderdjurets blod till följd av att fostrets kortisolproduktion ökar. Förhöjda kortisolnivåer till följd av stress och fysisk ansträngning i samband med lastning, hantering, omgruppering, transport och nya miljöer kan orsaka abort eller för tidig igångsättning av förlossningen. Flera studier visar att det även finns risker under andra delar av dräktigheten. Transport ökar till exempel risken för embryonala förluster under tidig dräktighet hos gris, framför allt under vecka två till fyra, vilket är en kortisolkänslig period. För nötkreatur finns det risk för embryonala förluster vid transporter under dräktighetens första två månader och studier på får har visat på negativa effekter på lamm och ökad risk för fosterdöd vid förhöjda kortisolnivåer hos tackan. Det finns även en risk för epigenetiska effekter hos fostren vid stress hos moderdjuret, vilka kan komma att påverka avkomman senare i livet.När hondjuren ökar i vikt genom fostertillväxt och ökad volym av fostervätskor, påverkas deras rörlighet och förmåga att hålla balansen vilket kan göra att både lastning och transport försvåras samt innebära en ökad risk för halkskador och fläkningsskador. Eventuella led- och klövproblem kan dessutom förvärras eller försvåra rörelsemöjligheterna, även om uppenbar hälta inte alltid kan ses. Den ökade storleken gör att dräktiga djur kräver större plats under transporten, både för att djuren i sig är större, men också för att de ska kunna parera rörelser och hålla balansen. Dräktiga grisar minskar sin aktivitetsnivå och har större behov av att ligga ned och vila vilket behöver tillgodoses under transport.I slutet av dräktigheten, oklart exakt när, sker en uppmjukning av vävnaderna i bäckenregionen vilket är mer påtagligt för nötkreatur än för små idisslare och suggor. Uppmjukningen kvarstår även en tid efter förlossningen. Uppmjukningen ger försämrad stabilitet vid rörelse, vilket innebär risker vid både lastning och transport. Det är därför viktigt att man tar hänsyn till detta och har god tidsmarginal vid transport av dräktiga eller nyförlösta djur, så att djuren inte riskerar att transporteras under den tid som bäckenet är instabilt.Den vetenskapliga evidensen för EU:s regel om 90 % av den förväntade dräktighetstiden som gräns för transport av dräktiga djur förefaller oklar. Rådet ställer sig bakom konklusionen i EFSA:s utlåtande om transport av nötkreatur, små idisslare och gris, om att vetenskapliga belägg för den exakta nu gällande gränsdragningen saknas, samtidigt som det är tydligt att långt gången dräktighet är en riskfaktor för negativ djurvälfärd under transport. I de aktuella utlåtandena finns dock flera studier citerade som visar på sårbarhet för de dräktiga djuren och deras foster under en period som i många fall är längre än de sista 10 % av dräktighetstiden samt att det finns en ökad sårbarhet även under andra delar av dräktigheten och att både moderdjur och foster kan påverkas negativt av att transporteras.Det finns risk för att den stress som en transport innebär kan leda till att det sent dräktiga djuret aborterar eller att förlossningen sätts igång under eller strax efter transport. Då det således föreligger risker för foster och moderdjur vid transport av dräktiga djur under stora delar av dräktighetsperioden anser Rådet att transport av dräktiga djur (nötkreatur, får och gris) om möjligt bör undvikas.Vid transport av unga kalvar, smågrisar och lamm måste hänsyn tas till flera faktorer, såsom ålder, immunförsvarets utveckling, djurens allmänna hälsostatus, huruvida djuren är avvanda eller inte, social stress, etc. Unga djur är generellt känsligare än vuxna djur, och påverkas än mer av att utsättas för hunger och törst, kalla och varma transporter, och begränsade möjligheter att vila under transport. Under perioden då det passiva immunförsvaret går ned samtidigt som det aktiva immunförsvaret är under uppbyggnad är djuren extra känsliga för infektioner.Hur väl ett ungt djur klarar en transport beror bl.a. på längden på transporten (ju längre transport desto större risk för djurens välfärd), samt djurets ålder och vikt. Tiden mellan två och fyra veckor är en känslig ålder för transport av kalvar. Enligt EFSA bör inte kalvar transporteras tidigare än vid fem veckors ålder och de bör väga minst 50 kg. För lamm rekommenderas att djuren transporteras först efter avvänjning. Vidare behöver hänsyn tas till djurens behov av foder och vatten, så att deras närings- samt vätskebehov tillgodoses. Hänsyn behöver även tas till på vilket sätt de är vana vid att inta foder och vatten, och om djuret hålls på liknande sätt i transporten som de är vana vid, exempelvis i samma grupp eller tillsammans med sin mamma. Det kan vara klokt att utfodra djuren innan transport för att minska risken för hunger under transporten. Vid mjölkgiva till kalv behöver tid ges för digestion innan transport för att minska risken för diarré.Icke avvanda djur upplever en större stress runt transport än avvanda djur (vid transport utan moderdjur) och det är därför bättre att företrädesvis transportera djuren efter avvänjning. Unga djur är heller inte motoriskt färdigutvecklade, vilket kan påverka deras balans under transport samt vid på- och avlastning. Yngre djur ligger ned oc
|
|
| 7. |
|
|
| 8. |
|
|
| 9. |
- Bagnato, Paola, et al.
(författare)
-
Cooperative but distinct early co-signaling events originate from ERBB2 and ERBB1 receptors upon trastuzumab treatment in breast cancer cells
- 2017
-
Ingår i: Oncotarget. - : IMPACT JOURNALS LLC. - 1949-2553. ; 8:36, s. 60109-60122
-
Tidskriftsartikel (refereegranskat)abstract
- ERBB2 receptor belongs to the ERBB tyrosine kinase receptor family. At variance to the other family members, ERBB2 is a constitutively active orphan receptor. Upon ligand binding and activation, ERBB receptors form homo-or hetero-dimers with the other family members, including ERBB2, promoting an intracellular signaling cascade. ERBB2 is the preferred dimerization partner and ERBB2 heterodimers signaling is stronger and longer acting compared to heterodimers between other ERBB members. The specific contribution of ERBB2 in heterodimer signaling is still undefined. Here we report the formation of circular dorsal ruffles (CDRs) upon treatment of the ERBB2-overexpressing breast cancer cell lines SK-BR-3 and ZR751 with Trastuzumab, a therapeutic humanized monoclonal antibody directed against ERBB2. We found that in SK-BR-3 cells Trastuzumab leads to surface redistribution of ERBB2 and ERBB1 in CDRs, and that the ERBB2-dependent ERK1/2 phosphorylation and ERBB1 expression are both required for CDR formation. In particular, in these cells CDR formation requires activation of both the protein regulator of actin polymerization N-WASP, mediated by ERK1/2, and of the actin depolymerizing protein cofilin, mediated by ERBB1. Furthermore, we suggest that this latter event may be inhibited by the negative cell motility regulator p140Cap, as we found that p140Cap overexpression led to cofilin deactivation and inhibition of CDR formation. In conclusion, here we show for the first time an ERBB2-specific signaling contribution to an ERBB2/ERBB1 heterodimer, in the activation of a complex biological process such as the formation of CDRs.
|
|
| 10. |
|
|
