| 1. |
|
|
| 2. |
- Sandholm, Niina, et al.
(författare)
-
New susceptibility loci associated with kidney disease in type 1 diabetes
- 2012
-
Ingår i: PLOS Genetics. - San Francisco, USA : Public Library of Science, PLOS. - 1553-7390 .- 1553-7404. ; 8:9, s. e1002921-
-
Tidskriftsartikel (refereegranskat)abstract
- Diabetic kidney disease, or diabetic nephropathy (DN), is a major complication of diabetes and the leading cause of end-stage renal disease (ESRD) that requires dialysis treatment or kidney transplantation. In addition to the decrease in the quality of life, DN accounts for a large proportion of the excess mortality associated with type 1 diabetes (T1D). Whereas the degree of glycemia plays a pivotal role in DN, a subset of individuals with poorly controlled T1D do not develop DN. Furthermore, strong familial aggregation supports genetic susceptibility to DN. However, the genes and the molecular mechanisms behind the disease remain poorly understood, and current therapeutic strategies rarely result in reversal of DN. In the GEnetics of Nephropathy: an International Effort (GENIE) consortium, we have undertaken a meta-analysis of genomewide association studies (GWAS) of T1D DN comprising similar to 2.4 million single nucleotide polymorphisms (SNPs) imputed in 6,691 individuals. After additional genotyping of 41 top ranked SNPs representing 24 independent signals in 5,873 individuals, combined meta-analysis revealed association of two SNPs with ESRD: rs7583877 in the AFF3 gene (P = 1.2 x 10(-8)) and an intergenic SNP on chromosome 15q26 between the genes RGMA and MCTP2, rs12437854 (P = 2.0 x 10(-9)). Functional data suggest that AFF3 influences renal tubule fibrosis via the transforming growth factor-beta (TGF-beta 1) pathway. The strongest association with DN as a primary phenotype was seen for an intronic SNP in the ERBB4 gene (rs7588550, P = 2.1 x 10(-7)), a gene with type 2 diabetes DN differential expression and in the same intron as a variant with cis-eQTL expression of ERBB4. All these detected associations represent new signals in the pathogenesis of DN.
|
|
| 3. |
- Sandholm, Niina, et al.
(författare)
-
The genetic landscape of renal complications in type 1 diabetes
- 2017
-
Ingår i: Journal of the American Society of Nephrology. - 1046-6673. ; 28:2, s. 557-574
-
Tidskriftsartikel (refereegranskat)abstract
- Diabetes is the leading cause of ESRD. Despite evidence for a substantial heritability of diabetic kidney disease, efforts to identify genetic susceptibility variants have had limited success. We extended previous efforts in three dimensions, examining a more comprehensive set of genetic variants in larger numbers of subjects with type 1 diabetes characterized for a wider range of cross-sectional diabetic kidney disease phenotypes. In 2843 subjects, we estimated that the heritability of diabetic kidney disease was 35% (P=6.4310-3). Genome-wide association analysis and replication in 12,540 individuals identified no single variants reaching stringent levels of significance and, despite excellent power, provided little independent confirmation of previously published associatedvariants.Whole-exome sequencing in 997 subjects failed to identify any large-effect coding alleles of lower frequency influencing the risk of diabetic kidney disease. However, sets of alleles increasing body mass index (P=2.2310-5) and the risk of type 2 diabetes (P=6.1310-4) associated with the risk of diabetic kidney disease.Wealso found genome-wide genetic correlation between diabetic kidney disease and failure at smoking cessation (P=1.1310-4). Pathway analysis implicated ascorbate and aldarate metabolism (P=9.0310-6), and pentose and glucuronate interconversions (P=3.0310-6) in pathogenesis of diabetic kidney disease. These data provide further evidence for the role of genetic factors influencing diabetic kidney disease in those with type 1 diabetes and highlight some key pathways that may be responsible. Altogether these results reveal important biology behind the major cause of kidney disease.
|
|
| 4. |
|
|
| 5. |
- Kujala, A, et al.
(författare)
-
Speech-sound discrimination in neonates as measured with MEG
- 2004
-
Ingår i: NeuroReport. - 1473-558X. ; 15:13, s. 2089-2092
-
Tidskriftsartikel (refereegranskat)abstract
- Magnetic brain responses to speech sounds were measured in 10 healthy neonates. The stimulation consisted of a frequent vowel sound [a] with a steady pitch contour, which was occasionally replaced by the vowel [i:] with a steady pitch, or the vowel [a] with a rising pitch, manifesting a change of intonation. The magnetic mismatch-negativity response (MMNm) was obtained and successfully modelled to the speech sound quality change in all infants and to the intonation change in 6 infants. The present results indicate that auditory-cortex speech-sound discrimination may well be studied with magnetic recordings as early as in newborn infants.
|
|
| 6. |
- Körber, R., et al.
(författare)
-
SQUIDs in biomagnetism: A roadmap towards improved healthcare
- 2016
-
Ingår i: Superconductors Science and Technology. - : IOP Publishing. - 0953-2048 .- 1361-6668. ; 29:11
-
Tidskriftsartikel (refereegranskat)abstract
- Globally, the demand for improved health care delivery while managing escalating costs is a major challenge. Measuring the biomagnetic fields that emanate from the human brain already impacts the treatment of epilepsy, brain tumours and other brain disorders. This roadmap explores how superconducting technologies are poised to impact health care. Biomagnetism is the study of magnetic fields of biological origin. Biomagnetic fields are typically very weak, often in the femtotesla range, making their measurement challenging. The earliest in vivo human measurements were made with room-temperature coils. In 1963, Baule and McFee (1963 Am. Heart J. 55 95-6) reported the magnetic field produced by electric currents in the heart ('magnetocardiography'), and in 1968, Cohen (1968 Science 161 784-6) described the magnetic field generated by alpha-rhythm currents in the brain ('magnetoencephalography'). Subsequently, in 1970, Cohen et al (1970 Appl. Phys. Lett. 16 278-80) reported the recording of a magnetocardiogram using a Superconducting QUantum Interference Device (SQUID). Just two years later, in 1972, Cohen (1972 Science 175 664-6) described the use of a SQUID in magnetoencephalography. These last two papers set the scene for applications of SQUIDs in biomagnetism, the subject of this roadmap. The SQUID is a combination of two fundamental properties of superconductors. The first is flux quantization - the fact that the magnetic flux Φ in a closed superconducting loop is quantized in units of the magnetic flux quantum, Φ0 ≡ h/2e, ≈ 2.07 × 10-15 Tm2 (Deaver and Fairbank 1961 Phys. Rev. Lett. 7 43-6, Doll R and Nabauer M 1961 Phys. Rev. Lett. 7 51-2). Here, h is the Planck constant and e the elementary charge. The second property is the Josephson effect, predicted in 1962 by Josephson (1962 Phys. Lett. 1 251-3) and observed by Anderson and Rowell (1963 Phys. Rev. Lett. 10 230-2) in 1963. The Josephson junction consists of two weakly coupled superconductors separated by a tunnel barrier or other weak link. A tiny electric current is able to flow between the superconductors as a supercurrent, without developing a voltage across them. At currents above the 'critical current' (maximum supercurrent), however, a voltage is developed. In 1964, Jaklevic et al (1964 Phys. Rev. Lett. 12 159-60) observed quantum interference between two Josephson junctions connected in series on a superconducting loop, giving birth to the dc SQUID. The essential property of the SQUID is that a steady increase in the magnetic flux threading the loop causes the critical current to oscillate with a period of one flux quantum. In today's SQUIDs, using conventional semiconductor readout electronics, one can typically detect a change in Φ corresponding to 10-6 Φ0 in one second. Although early practical SQUIDs were usually made from bulk superconductors, for example, niobium or Pb-Sn solder blobs, today's devices are invariably made from thin superconducting films patterned with photolithography or even electron lithography. An extensive description of SQUIDs and their applications can be found in the SQUID Handbooks (Clarke and Braginski 2004 Fundamentals and Technology of SQUIDs and SQUID Systems vol I (Weinheim, Germany: Wiley-VCH), Clarke and Braginski 2006 Applications of SQUIDs and SQUID Systems vol II (Weinheim, Germany: Wiley-VCH)). The roadmap begins (chapter 1) with a brief review of the state-of-the-art of SQUID-based magnetometers and gradiometers for biomagnetic measurements. The magnetic field noise referred to the pick-up loop is typically a few fT Hz-1/2, often limited by noise in the metallized thermal insulation of the dewar rather than by intrinsic SQUID noise. The authors describe a pathway to achieve an intrinsic magnetic field noise as low as 0.1 fT Hz-1/2, approximately the Nyquist noise of the human body. They also descibe a technology to defeat dewar noise. Chapter 2 reviews the neuroscientific and clinical use of magnetoencephalography (MEG), by far the most widespread application of biomagnetism with systems containing ty ically 300 sensors cooled to liquid-helium temperature, 4.2 K. Two important clinical applications are presurgical mapping of focal epilepsy and of eloquent cortex in brain-tumor patients. Reducing the sensor-to-brain separation and the system noise level would both improve spatial resolution. The very recent commercial innovation that replaces the need for frequent manual transfer of liquid helium with an automated system that collects and liquefies the gas and transfers the liquid to the dewar will make MEG systems more accessible. A highly promising means of placing the sensors substantially closer to the scalp for MEG is to use high-transition-temperature (high-T c) SQUID sensors and flux transformers (chapter 3). Operation of these devices at liquid-nitrogen temperature, 77 K, enables one to minimize or even omit metallic thermal insulation between the sensors and the dewar. Noise levels of a few fT Hz-1/2 have already been achieved, and lower values are likely. The dewars can be made relatively flexible, and thus able to be placed close to the skull irrespective of the size of the head, potentially providing higher spatial resolution than liquid-helium based systems. The successful realization of a commercial high-T c MEG system would have a major commercial impact. Chapter 4 introduces the concept of SQUID-based ultra-low-field magnetic resonance imaging (ULF MRI) operating at typically several kHz, some four orders of magnitude lower than conventional, clinical MRI machines. Potential advantages of ULF MRI include higher image contrast than for conventional MRI, enabling methodologies not currently available. Examples include screening for cancer without a contrast agent, imaging traumatic brain injury (TBI) and degenerative diseases such as Alzheimer's, and determining the elapsed time since a stroke. The major current problem with ULF MRI is that its signal-to-noise ratio (SNR) is low compared with high-field MRI. Realistic solutions to this problem are proposed, including implementing sensors with a noise level of 0.1 fT Hz-1/2. A logical and exciting prospect (chapter 5) is to combine MEG and ULF MRI into a single system in which both signal sources are detected with the same array of SQUIDs. A prototype system is described. The combination of MEG and ULF MRI allows one to obtain structural images of the head concurrently with the recording of brain activity. Since all MEG images require an MRI to determine source locations underlying the MEG signal, the combined modality would give a precise registration of the two images; the combination of MEG with high-field MRI can produce registration errors as large as 5 mm. The use of multiple sensors for ULF MRI increases both the SNR and the field of view. Chapter 6 describes another potentially far-reaching application of ULF MRI, namely neuronal current imaging (NCI) of the brain. Currently available neuronal imaging techniques include MEG, which is fast but has relatively poor spatial resolution, perhaps 10 mm, and functional MRI (fMRI) which has a millimeter resolution but is slow, on the order of seconds, and furthermore does not directly measure neuronal signals. NCI combines the ability of direct measurement of MEG with the spatial precision of MRI. In essence, the magnetic fields generated by neural currents shift the frequency of the magnetic resonance signal at a location that is imaged by the three-dimensional magnetic field gradients that form the basis of MRI. The currently achieved sensitivity of NCI is not quite sufficient to realize its goal, but it is close. The realization of NCI would represent a revolution in functional brain imaging. Improved techniques for immunoassay are always being sought, and chapter 7 introduces an entirely new topic, magnetic nanoparticles for immunoassay. These particles are bio-funtionalized, for example with a specific antibody which binds to its corresponding antigen, if it is present. Any resulting changes in the properties of the nanoparticles are detected with a SQUID. For liquid-phase detection, there are three ba ic methods: AC susceptibility, magnetic relaxation and remanence measurement. These methods, which have been successfully implemented for both in vivo and ex vivo applications, are highly sensitive and, although further development is required, it appears highly likely that at least some of them will be commercialized. © 2016 IOP Publishing Ltd.
|
|
| 7. |
|
|
| 8. |
- Mustamäki, N, et al.
(författare)
-
Faktablad från integrerad kustfiskövervakning 2020:1 – Fjällbacka, Västerhavet, 1989–2019; Torhamn, södra Egentliga Östersjön, 2002–2019; Kvädöfjärden, Egentliga Östersjön, 1981–2019; Holmöarna, Bottniska viken, 1989–2019.
- 2020
-
Rapport (övrigt vetenskapligt/konstnärligt)abstract
- Inom den nationella miljöövervakningen av kust och hav bedrivs årligen sedan slutet av 1980-talet ett program för integrerad kustfiskövervakning i fyra nationella referensområden, ett vardera i Bottniska viken, Egentliga Östersjön, södra Egentliga Östersjön och Västerhavet. Syftet med programmet är att kartlägga fiskbeståndens status samt fiskens hälsotillstånd och miljögiftsbelastning för att upptäcka förändringar som indikerar storskalig påverkan av miljöhot som eutrofiering, miljögifter, klimatförändringar och andra miljöfaktorer. Detta faktablad sammanfattar resultaten från den integrerade kustfiskövervakningen i alla fyra områden under tidsperioden 1980–2019. Temperatur, siktdjup och salthalt: Miljöförhållandena, kvantifierat som siktdjup, vattentemperatur och salthalt, i provfiskeområdena har varit relativt stabila sedan början av 2000-talet. Salthalten är naturligt högst i Fjällbacka i Västerhavet och lägst i Holmöarna i Bottniska viken. Längre tidsserier med början under 1960-talet i Kvädöfjärden visar på en ökad övergödning (minskat siktdjup) och en ökad vattentemperatur i området. Dessa förändringar avspeglar både den ökande övergödningen och pågående klimatförändringen i Östersjön. Fisksamhällets struktur och funktion: Fisksamhället i provfiskeområdena påverkas av de lokala miljöbetingelserna och är mer artrikt och diverst i de marina förhållandena i Fjällbacka på Västkusten jämfört med de mer sötvattenspåverkade områdena i Östersjön. I Fjällbacka var provfiskefångsterna av torsk och ål relativt höga under 2019, och ål är även en art för vilken provfiskefångsterna ökat under senare år. I Östersjön finns en generell trend för de tre provfiskeområdena där fångsterna av karpfiskar (framförallt mört) som gynnas av varmare och mer näringsrika vatten har varit höga eller ökande sedan början av 2000-talet. I Holmöarna har även fångsterna av sik ökat och i Torhamn har rovfisken gädda minskat under samma tidsperiod. Abborren är en indikatorart för kustfisksamhällets tillstånd, och det finns en tendens till minskande provfiskefångster av abborre sedan början av 2000-talet i alla områden i Östersjön. De fångade abborrarnas storlek har dock inte ändrats under den studerade tidsperioden. Tillväxt hos abborre och tånglake: Abborrens och tånglakens längd vid ålder har generellt ökat i alla provfiskeområden, vilket indikerar snabbare tillväxt hos fisken. Reproduktion hos tånglake: Det finns inga tydliga tecken på förändring i tånglakens reproduktion sedan början av 2000-talet, även om förekomsten av onormala yngel observerats i alla provfiskeområden och andelen av dessa under enstaka år överskrider det föreslagna gränsvärdet för den naturliga bakgrundsnivån. En oroväckande trend är dock en successiv maskulinisering av tånglakeynglen i Fjällbacka och Kvädöfjärden, där proportionen av honyngel minskat sedan början av 2000-talet. Hälsotillstånd hos abborre och tånglake: Abborrens och tånglakens hälsotillstånd är negativt påverkade i de undersökta kustområdena. Det finns dock tecken på att den negativa utvecklingen har planat ut något under de senaste åren. Den tidigare tidstrenden med minskningen av relativ gonadvikt hos abborrhonor (GSI) har avstannat, men GSI under de senaste åren är fortfarande ca 30 % lägre än i början av tidsperioden. GSI kan påverkas av att fiskens tillväxt ökat, av flera olika miljöfaktorer, samt även av exponering för miljögifter som påverkar könsmognaden och fortplantningen. Den tidigare ökningen i aktiviteten av avgiftningsenzymet EROD hos abborre har avstannat, men aktiviteten under senare år ligger fortfarande på en högre nivå än i början av tidsperioden. Detta tyder på att fisken periodvis är exponerad för organiska miljögifter, t.ex. PAHer eller ämnen med dioxinlik effekt. Starkt ökade aktiviteter av leverenzymerna GR och katalas indikerar även att det föreligger en ökad oxidativ stress hos abborre och tånglake av båda könen. Dessutom observeras hos abborren och tånglaken tecken på påverkat immunförsvar, påverkad saltreglering och ämnesomsättning. Metaller och organiska miljögifter i abborre och tånglake: Flertalet metaller, pesticider och PCB:er visar inga tydliga trender från början av 2000-talet hos varken abborre eller tånglake, men det finns en del undantag. Kvicksilver ökar i abborre men minskar i tånglake. Sett över hela mätserien, från 1980, så minskade halterna av kvicksilver i abborre fram till slutet av 1990-talet för att därefter öka igen. Halterna ligger över EU:s gränsvärde för kvicksilver i toppredatorer, men under gränsvärdet för skydd av människans hälsa vid konsumtion av fiskeriprodukter. Hos abborre ses en indikation på minskande blyhalter i alla provfiskeområden och halterna ligger under EU:s gränsvärde. Halterna av koppar ökar i både abborre och tånglake i Kvädöfjärden. Pesticiden HCB ökar i abborre i Holmöarna och en ökning indikeras även i Kvädöfjärden. Liksom för kvicksilver, har halterna av HCB minskat från tidsseriens början (mitten av 1980-talet) fram till början av 2000-talet, för att därefter öka igen. Halterna ligger under EU:s gränsvärde. Pesticiderna DDE och α-HCH visar inga förändringar. För PCB ses inga tydliga trender men en indikation på minskning ses i abborre i Holmöarna för PCB-118 och PCB-153. Halterna av PCB-153 är under gränsvärdet medan halterna av PCB-118 ligger över gränsvärdet i tånglake i Fjällbacka. Sammanvägd bedömning av tillståndet för kustfisk i referensområdena: Utvecklingen av de studerade fisksamhällena visar en tydlig påverkan från övergödning och klimatförändring, och de ökande fångsterna av karpfisk i områdena i Östersjön indikerar en icke önskvärd utveckling ur ett ekosystemperspektiv. Det finns även positiva signaler i att fångsterna av ål i Fjällbacka, gös i Kvädöfjärden och sik i Holmöarna ökar. Oroväckande för ekosystemets struktur och funktion, samt dess förmåga att bidra med viktiga ekosystemtjänster är de vikande fångsterna av gädda i Torhamn och tendensen till minskade fångster av nyckelarten abborre i alla områden. Vad dessa förändringar grundar sig i är inte klarlagt, men ökad predation från säl, skarv och storspigg är faktorer som kan bidra till det observerade tillståndet. Att abborrens storlek och tillväxt samtidigt ökar tyder på goda förutsättningar för artens populationsutveckling, och indikerar samtidigt att fisketrycket i de undersökta områdena inte är förhöjt. Det kan heller inte uteslutas att den ökade tillväxten hos abborre kan vara kopplad till en minskad inomartskonkurrens då det finns en indikation att förekomsten av abborre minskar i alla områden. Den minskande förekomsten av abborre kan möjligen även kopplas till att fiskens hälsostatus inte är tillfredställande i provfiskeområdena. Ett flertal hälsovariabler uppvisar förändringar och en tydlig påverkan på fiskens hälsa. Utöver inducerat avgiftningssystem och förminskade gonader (bara hos abborre), observeras ökad oxidativ stress, påverkat immunförsvar samtpåverkad saltreglering och ämnesomsättning. Förändringarna visar att flera viktiga fysiologiska funktioner hos fisken är påverkade och det kan inte uteslutas att orsaken kan vara att fisken är exponerad för kemiska ämnen. Vilka ämnen detta är och hur det observerade hälsotillståndet för fisken kopplar till andra miljöförändringar är inte klarlagt, då halterna av de flesta av de undersökta miljögifterna minskar eller är oförändrade över tid. Ökande halter ses dock av kvicksilver och pesticiden HCB i abborre sedan 2002, men inte i tånglake. Detta skulle kunna tyda på förändringar i födoväven och i arternas födoval. Halterna av koppar ökar i abborre både från Holmöarna och Kvädöfjärden och i tånglake från Kvädöfjärden. Detta skulle kunna bero på den ökade användningen av båtbottenfärger innehållandes koppar under de senaste 10 åren, men andra förklaringar är också möjliga. Den pågående maskuliniseringen av tånglakeynglen i Fjällbacka och den periodvis höga andelen av onormala yngel är ytterligare en indikation på att tillståndet i våra kustfisksamhällen inte är tillfredställande. Orsaken bakom detta är inte klarlagt.Det är oroande att de observerade förändringarna sker i referensområden som anses vara relativt opåverkade av direkt mänsklig aktivitet. Det är därför angeläget att klarlägga om det är okända miljögifter, kända miljögifter som inte övervakas idag, utöver andra bakomliggande miljöfaktorer såsom övergödning, klimatförändringar och förändrad födovävsstruktur som orsakar förändringarna i kustfiskens hälsotillstånd och förändringarna som ses på populationsnivå hos abborre, rovfisk och karpfisk.
|
|
| 9. |
- Möllsten, Anna, et al.
(författare)
-
Glu298Asp and NOS4ab polymorphisms in diabetic nephropathy.
- 2006
-
Ingår i: Annals of Medicine. - : Informa UK Limited. - 0785-3890 .- 1365-2060. ; 38:7, s. 522-528
-
Tidskriftsartikel (populärvet., debatt m.m.)abstract
- BACKGROUND AND AIMS: The risk of diabetic nephropathy (DN) increases with increase in intraglomerular pressure, which may partly be regulated by nitric oxide (NO). NO-production can be affected by polymorphisms in the endothelial NO-synthase gene (NOS3), hyperglycaemia and smoking. We therefore studied association between DN and two polymorphisms in NOS3, Glu298Asp and NOS4ab, in Caucasian type 1 diabetes (T1D) patients. PATIENTS AND METHODS: A total of 1510 Finnish and Swedish T1D patients were included in a cross-sectional case-control study. Incipient DN was defined as an albumin excretion rate (AER) of 20-200 microg/min (n = 336). Overt DN = AER>200 microg/min or renal replacement therapy (n = 619). All patients with DN were considered as cases. The controls were T1D patients with diabetes duration 20 years, AER<20 microg/min and without antihypertensive treatment (n = 555). The genetic markers studied were a 27 bp repeat (NOS4ab) and Glu298Asp (rs1799983). RESULTS: Age at onset of diabetes, male sex, duration of diabetes, HbA1c, blood pressure and smoking were assessed as possible confounders in the logistic regression analysis, which showed that homozygosity for the Glu-allele of the Glu298Asp-polymorphism was independently associated with increased risk of DN (OR = 1.46; 95% CI = 1.12-1.91). The variables smoking (OR = 2.13; 95% CI = 1.63-2.78), male sex (OR = 1.61; 95% CI = 1.23-2.10), HbA1c (OR per % increase above upper limit of the normal reference range = 1.02; 95% CI = 1.02-1.03), systolic (OR = 1.05; 95% CI = 1.04-1.06) and diastolic blood pressure (OR = 1.04; 95% CI = 1.02-1.05) also significantly and independently increased the risk of DN when taking age at diabetes onset and diabetes duration into account. The NOS4 a-allele was not associated with DN. CONCLUSIONS: The Glu/Glu-genotype of the NOS3 Glu298Asp polymorphism may increase the risk of developing DN independently of other known risk factors.
|
|
| 10. |
- Sandholm, Niina, et al.
(författare)
-
Genome-wide association study of urinary albumin excretion rate in patients with type 1 diabetes
- 2014
-
Ingår i: Diabetologia. - Berlin Heidelberg : Springer-Verlag. - 0012-186X .- 1432-0428. ; 57:6, s. 1143-1153
-
Tidskriftsartikel (refereegranskat)abstract
- AIMS/HYPOTHESIS: An abnormal urinary albumin excretion rate (AER) is often the first clinically detectable manifestation of diabetic nephropathy. Our aim was to estimate the heritability and to detect genetic variation associated with elevated AER in patients with type 1 diabetes.METHODS: The discovery phase genome-wide association study (GWAS) included 1,925 patients with type 1diabetes and with data on 24 h AER. AER was analysed as a continuous trait and the analysis was stratified by the use of antihypertensive medication. Signals with a p value <10(-4) were followed up in 3,750 additional patients withtype 1 diabetes from seven studies.RESULTS: The narrow-sense heritability, captured with our genotyping platform, was estimated to explain 27.3% of the total AER variability, and 37.6% after adjustment for covariates. In the discovery stage, five single nucleotide polymorphisms in the GLRA3 gene were strongly associated with albuminuria (p < 5 × 10(-8)). In the replication group, a nominally significant association (p = 0.035) was observed between albuminuria and rs1564939 in GLRA3, but this was in the opposite direction. Sequencing of the surrounding genetic region in 48 Finnish and 48 UK individuals supported the possibility that population-specific rare variants contribute to the synthetic associationobserved at the common variants in GLRA3. The strongest replication (p = 0.026) was obtained for rs2410601 between the PSD3 and SH2D4A genes. Pathway analysis highlighted natural killer cell mediated immunity processes.CONCLUSIONS/INTERPRETATION: This study suggests novel pathways and molecular mechanisms for the pathogenesis of albuminuria in type 1 diabetes.
|
|
