| 1. |
- Gad, Helge, et al.
(författare)
-
MTH1 inhibition eradicates cancer by preventing sanitation of the dNTP pool
- 2014
-
Ingår i: Nature. - : Nature Publishing Group. - 0028-0836 .- 1476-4687. ; 508:7495, s. 215-221
-
Tidskriftsartikel (refereegranskat)abstract
- Cancers have dysfunctional redox regulation resulting in reactive oxygen species production, damaging both DNA and free dNTPs. The MTH1 protein sanitizes oxidized dNTP pools to prevent incorporation of damaged bases during DNA replication. Although MTH1 is non-essential in normal cells, we show that cancer cells require MTH1 activity to avoid incorporation of oxidized dNTPs, resulting in DNA damage and cell death. We validate MTH1 as an anticancer target in vivo and describe small molecules TH287 and TH588 as first-in-class nudix hydrolase family inhibitors that potently and selectively engage and inhibit the MTH1 protein in cells. Protein co-crystal structures demonstrate that the inhibitors bindin the active site of MTH1. The inhibitors cause incorporation of oxidized dNTPs in cancer cells, leading to DNA damage, cytotoxicity and therapeutic responses in patient-derived mouse xenografts. This study exemplifies the non-oncogene addiction concept for anticancer treatment and validates MTH1 as being cancer phenotypic lethal.
|
|
| 2. |
- Karsten, Stella, et al.
(författare)
-
MTH1 as a target to alleviate T cell driven diseases by selective suppression of activated T cells
- 2021
-
Ingår i: Cell Death & Differentiation. - Stockholm : Karolinska Institutet, Dept of Oncology-Pathology. - 1350-9047 .- 1476-5403.
-
Tidskriftsartikel (refereegranskat)abstract
- T cell-driven diseases account for considerable morbidity and disability globally and there is an urgent need for new targeted therapies. Both cancer cells and activated T cells have an altered redox balance, and up-regulate the DNA repair protein MTH1 that sanitizes the oxidized nucleotide pool to avoid DNA damage and cell death. Herein we suggest that the up-regulation of MTH1 in activated T cells correlates with their redox status, but occurs before the ROS levels increase, challenging the established conception of MTH1 increasing as a direct response to an increased ROS status. We also propose a heterogeneity in MTH1 levels among activated T cells, where a smaller subset of activated T cells does not upregulate MTH1 despite activation and proliferation. The study suggests that the vast majority of activated T cells have high MTH1 levels and are sensitive to the MTH1 inhibitor TH1579 (Karonudib) via induction of DNA damage and cell cycle arrest. TH1579 further drives the surviving cells to the MTH1[superscript low] phenotype with altered redox status. TH1579 does not affect resting T cells, as opposed to the established immunosuppressor Azathioprine, and no sensitivity among other major immune cell types regarding their function can be observed. Finally, we demonstrate a therapeutic effect in a murine model of experimental autoimmune encephalomyelitis. In conclusion, we show proof of concept of the existence of MTH1[superscript high] and MTH1[superscript low] activated T cells, and that MTH1 inhibition by TH1579 selectively suppresses pro-inflammatory activated T cells. Thus, MTH1 inhibition by TH1579 may serve as a novel treatment option against autoreactive T cells in autoimmune diseases, such as multiple sclerosis.
|
|
| 3. |
- Llona-Minguez, Sabin, et al.
(författare)
-
Discovery of the First Potent and Selective Inhibitors of Human dCTP Pyrophosphatase 1
- 2016
-
Ingår i: Journal of Medicinal Chemistry. - : American Chemical Society (ACS). - 0022-2623 .- 1520-4804. ; 59:3, s. 1140-1148
-
Tidskriftsartikel (refereegranskat)abstract
- The dCTPase pyrophosphatase 1 (dCTPase) regulates the intracellular nucleotide pool through hydrolytic degradation of canonical and noncanonical nucleotide triphosphates (dNTPs). dCTPase is highly expressed in multiple carcinomas and is associated with cancer cell sternness. Here we report on the development of the first potent and selective dCTPase inhibitors that enhance the cytotoxic effect of cytidine analogues in leukemia cells. Boronate 30 displays a promising in vitro ADME profile, including plasma and mouse microsomal half-lives, aqueous solubility, cell permeability and CYP inhibition, deeming it a suitable compound for in vivo studies.
|
|
| 4. |
- Llona-Minguez, Sabin, et al.
(författare)
-
Identification of Triazolothiadiazoles as Potent Inhibitors of the dCTP Pyrophosphatase 1
- 2017
-
Ingår i: Journal of Medicinal Chemistry. - : American Chemical Society (ACS). - 0022-2623 .- 1520-4804. ; 60:5, s. 2148-2154
-
Tidskriftsartikel (refereegranskat)abstract
- The dCTP pyrophosphatase 1 (dCTPase) is involved in the regulation of the cellular dNTP pool and has been linked to cancer progression. Here we report on the discovery of a series of 3,6-disubstituted triazolothiadiazoles as potent dCTPase inhibitors. Compounds 16 and 18 display good correlation between enzymatic inhibition and target engagement, together with efficacy in a cellular synergy model, deeming them as a promising starting point for hit -to-lead development.
|
|
| 5. |
- Lundtoft, Christian, et al.
(författare)
-
Complement C4 Copy Number Variation is Linked to SSA/Ro and SSB/La Autoantibodies in Systemic Inflammatory Autoimmune Diseases
- 2022
-
Ingår i: Arthritis & Rheumatology. - : Wiley. - 2326-5191 .- 2326-5205. ; 74:8, s. 1440-1450
-
Tidskriftsartikel (refereegranskat)abstract
- Objective Copy number variation of the C4 complement components, C4A and C4B, has been associated with systemic inflammatory autoimmune diseases. This study was undertaken to investigate whether C4 copy number variation is connected to the autoimmune repertoire in systemic lupus erythematosus (SLE), primary Sjogrens syndrome (SS), or myositis. Methods Using targeted DNA sequencing, we determined the copy number and genetic variants of C4 in 2,290 well-characterized Scandinavian patients with SLE, primary SS, or myositis and 1,251 healthy controls. Results A prominent relationship was observed between C4A copy number and the presence of SSA/SSB autoantibodies, which was shared between the 3 diseases. The strongest association was detected in patients with autoantibodies against both SSA and SSB and 0 C4A copies when compared to healthy controls (odds ratio [OR] 18.0 [95% confidence interval (95% CI) 10.2-33.3]), whereas a weaker association was seen in patients without SSA/SSB autoantibodies (OR 3.1 [95% CI 1.7-5.5]). The copy number of C4 correlated positively with C4 plasma levels. Further, a common loss-of-function variant in C4A leading to reduced plasma C4 was more prevalent in SLE patients with a low copy number of C4A. Functionally, we showed that absence of C4A reduced the individuals capacity to deposit C4b on immune complexes. Conclusion We show that a low C4A copy number is more strongly associated with the autoantibody repertoire than with the clinically defined disease entities. These findings may have implications for understanding the etiopathogenetic mechanisms of systemic inflammatory autoimmune diseases and for patient stratification when taking the genetic profile into account.
|
|
| 6. |
- Lundtoft, Christian, et al.
(författare)
-
Function of multiple sclerosis-protective HLA class I alleles revealed by genome-wide protein-quantitative trait loci mapping of interferon signalling
- 2020
-
Ingår i: PLOS Genetics. - : Public Library of Science (PLoS). - 1553-7390 .- 1553-7404. ; 16:10
-
Tidskriftsartikel (refereegranskat)abstract
- Interferons (IFNs) are cytokines that are central to the host defence against viruses and other microorganisms. If not properly regulated, IFNs may contribute to the pathogenesis of inflammatory autoimmune, or infectious diseases. To identify genetic polymorphisms regulating the IFN system we performed an unbiased genome-wide protein-quantitative trait loci (pQTL) mapping of cell-type specific type I and type II IFN receptor levels and their responses in immune cells from 303 healthy individuals. Seven genome-wide significant (p < 5.0E-8) pQTLs were identified. Two independent SNPs that tagged the multiple sclerosis (MS)-protective HLA class I alleles A*02/A*68 and B*44, respectively, were associated with increased levels of IFNAR2 in B and T cells, with the most prominent effect in IgD–CD27+ memory B cells. The increased IFNAR2 levels in B cells were replicated in cells from an independent set of healthy individuals and in MS patients. Despite increased IFNAR2 levels, B and T cells carrying the MS-protective alleles displayed a reduced response to type I IFN stimulation. Expression and methylation-QTL analysis demonstrated increased mRNA expression of the pseudogene HLA-J in B cells carrying the MS-protective class I alleles, possibly driven via methylation-dependent transcriptional regulation. Together these data suggest that the MS-protective effects of HLA class I alleles are unrelated to their antigen-presenting function, and propose a previously unappreciated function of type I IFN signalling in B and T cells in MS immune-pathogenesis.Author summaryGenetic association studies have been very successful in identifying disease-associated single nucleotide polymorphisms (SNPs), but it has been challenging to define the molecular mechanisms underlying these associations. As interferons (IFNs) have a central role in the immune system, we hypothesized that some of the SNPs associated to immune-mediated diseases would affect the IFN system. By combining genetic data with characterization of interferon receptor levels and their responses on the protein level in immune cells from 303 genotyped healthy individuals, we show that two SNPs tagging the HLA class I alleles A*02/A*68 and B*44 are associated with a decreased response to type I IFN stimulation in B cells and T cells. Notably, both HLA-A*02 and HLA-B*44 confer protection from developing multiple sclerosis (MS), which is a chronic inflammatory neurologic disease. In addition to suggesting a pathogenic role of enhanced type I interferon signalling in B cells and T cells in MS, our data emphasize the fact that genetic associations in the HLA locus can affect functions not directly associated to antigen presentation, which conceptually may be important for other diseases genetically associated to the HLA locus.
|
|
| 7. |
- Luttens, Andreas, et al.
(författare)
-
Virtual Fragment Screening for DNA Repair Inhibitors in Vast Chemical Space
-
Annan publikation (övrigt vetenskapligt/konstnärligt)abstract
- Fragment-based screening can catalyze drug discovery by identifying novel scaffolds, but this approach is limited by the small chemical libraries studied by biophysical experiments and the challenging hit optimization step. In efforts to identify DNA repair inhibitors, we explored the use of structure-based virtual screening to access ultralarge fragment libraries that cover four orders of magnitude larger fractions of chemical space than traditional techniques. A set of 14 million fragments were docked to 8-oxoguanine DNA glycosylase (OGG1), a challenging drug target involved in cancer and inflammation. Of the 29 top-ranked fragments that were experimentally evaluated, four compounds were shown to bind to OGG1 and X-ray crystallography confirmed the predicted binding modes. Docking of readily synthesizable elaborations guided fragment optimization, leading to the discovery of submicromolar OGG1 inhibitors with anti-inflammatory and anti-cancer effects in cell models. Our results demonstrate that fragment-based virtual screening enables efficient exploration of vast chemical libraries.
|
|
| 8. |
- Narwal, Mohit, et al.
(författare)
-
Crystal Structures and Inhibitor Interactions of Mouse and Dog MTH1 Reveal Species-Specific Differences in Affinity
- 2018
-
Ingår i: Biochemistry. - : American Chemical Society (ACS). - 0006-2960 .- 1520-4995. ; 57:5, s. 593-603
-
Tidskriftsartikel (refereegranskat)abstract
- MTH1 hydrolyzes oxidized nucleoside triphosphates, thereby sanitizing the nucleotide pool from oxidative damage. This prevents incorporation of damaged nucleotides into DNA, which otherwise would lead to mutations and cell death. The high level of reactive oxygen species in cancer cells leads to a higher level of oxidized nucleotides in cancer cells compared to non-malignant cells making cancer cells more dependent on MTH1 for survival. The possibility to specifically target cancer cells by inhibiting MTH1 has highlighted MTH1 as a promising cancer target. Progression of MTH1 inhibitors into the clinic requires animal studies and knowledge about species differences in potency of inhibitors are of vital importance. We here show that the human MTH1 inhibitor TH588 is approximately twenty fold less potent for inhibition of mouse MTH1 compared to human, rat, pig, and dog MTH1. We present the crystal structures of mouse MTH1 in complex with TH588 and dog MTH1and elucidate the structural and sequence basis for the observed difference in affinity for TH588. We identify amino acid residue 116 in MTH1 as an important determinant for TH588 affinity. Furthermore, we present the structure of mouse MTH1 in complex with the substrate 8-oxo-dGTP. The crystal structures provide insight into the high degree of structural conservation between MTH1 from different organisms and provide a detailed view of interactions between MTH1 and the inhibitor, revealing that minute structural differences can have a large impact on affinity and specificity.
|
|
| 9. |
|
|
| 10. |
- Nygren, Ingrid, et al.
(författare)
-
Arbogaåns avrinningsområde : Recipientkontroll 2015
- 2016
-
Rapport (övrigt vetenskapligt/konstnärligt)abstract
- Institutionen för vatten och miljö vid SLU har på uppdrag av Arbogaåns vattenförbund varit utförare av recipientkontrollprogrammet för Arbogaåns avrinningsområde under 2015. Prov för vattenkemiska och biologiska analyser har tagits på 27 platser i rinnande vattendrag, samt i 16 sjöar inom Arbogaaåns vattensystem. Denna rapport redovisar resultaten från dessa undersökningar och klassning av ekologisk status, avseende analyserade parametrar vid stationerna, enligt Naturvårdsverkets bedömningsgrunder 2007 (NV 2007:4, Bilaga A: Bedömningsgrunder för sjöar och vattendrag) och Havs- och vattenmyndighetens föreskrifter om klassificering och miljökvalitetsnormer avseende ytvatten (HVMFS 2013:19). Väder och vattenföring Året 2015 hamnade på tredje plats bland de varmaste åren i Sverige. Det var framförallt i början och slutet av året som man hade de största temeraturöverskotten medan för årstiden ovanligt kyligt väder under maj, juni och delar av juli drog ner årsmedeltemperaturen. När det gäller nederbörd så var det stora variationer så att i princip varannan månad gav nederbörd över eller mycket över det normala medan övriga månader låg under eller mycket under. Vattenföringen vid pegelstationerna i området låg mestadels nära medel för perioden 1978-2015. Vattenkemi De lägsta halterna av näringsämnen i både sjöar och vattendrag uppmättes liksom tidigare år i de norra och västra delarna av Arbogaåns avrinningsområde där andelen skog är stor. Halten av fosfor i sjöarna var 2015 högst i Väringen (6070) medan den högsta kvävehalten uppmättes i Vikern (6310). Transporten av näringsämnen i vattendragen ökar successivt mot Arbogåns mynning. Anledningen är att vattenföringen ökar nedåt i systemet samt att halterna av kväve och fosfor också ökar i och med att andelen jordbruksmark är större i den nedre delen. Det tillkommer också punktkällor från ett antal avloppsreningsverk vilket ökar belastningen nedåt i systemet. Belastningen av kväve och fosfor på Mälaren från Arbogaån varierar mellan åren, till stor del beroende på variationer i vattenföringen (figur A). En viss trend kan dock anas att efter en nedgång runt år 2000 så ökar transporten av näringsämnen åter långsamt. Efter 2012 och 2014 års toppnoteringar är 2015 års transport åter lägre men fortfarande den femte högsta noteringen sedan 1997. De högsta siktdjupen och lägsta klorofyllhalterna återfanns i de norra och västra delarna av avrinningsområdet (område E och D) medan de lägsta siktdjupen uppmättes i de södra och östra delarna (område A, B och C). De högsta klorofyllhalterna var inte lika tydligt associerade till delområde utan återfanns i princip spridda över alla områden. Biologi De biologiska provtagningarna fokuserade i år helt på bottenfauna i vattendrag. Den ekologiska statu-sen bedömd med hjälp av bottenfauna var vid alla provpunkter utom Hagbyåns inflöde till Norasjön (6330) och Arbogaåns inflöde i Väringen (6065) oförändrat hög eller god 2015 (figur B). Stationen vid inflödet till Norasjön visar en fortsatt sjunkande trend men bibehåller måttlig ekologisk status. Även status vid inflödet till Väringen har försämrats till måttlig. Sammanställning av statusklassningVi sammanvägning av alla analyserade kvalitetselement är statusen generellt hög eller god i merparten av sjöarna och vattendragen i norra och västra delen av avrinningsområdet med några undantag (figur B). Statusklassningarna kring och nedströms Väringen visar mestadels på måttlig till god status.
|
|
| 11. |
|
|
| 12. |
- Nygren, Ingrid, et al.
(författare)
-
Eskilstunaåns avrinningsområde : Recipientkontroll 2015
- 2016
-
Rapport (övrigt vetenskapligt/konstnärligt)abstract
- -Institutionen för vatten och miljö vid SLU har på uppdrag av Hjälmarens vattenvårdsförbund varit utförare av recipientkontrollprogrammet för Eskilstunaåns avrinningsområde under 2015. Prov för vattenkemiska och biologiska analyser har tagits på 29 platser i rinnande vattendrag, samt i 13 sjöar (figur A) inom Eskilstunaåns vattensystem. Denna rapport redovisar en sammanfattning av resultaten från dessa undersökningar och klassning av den ekologiska statusen vid stationerna enligt Naturvårdsverkets bedömningsgrunder 2007 (NV 2007:4 Bilaga A) samt Havs- och vattenmyndighetens föreskrifter om klassificering och miljökvalitetsnormer avseende ytvatten (HVMFS 2013:19). Väder och vattenföring Året 2015 hamnade på tredje plats bland de varmaste åren i Sverige. Det var framförallt i början och slutet av året som man hade de största temperaturöverskotten medan för årstiden ovanligt kyligt väder under maj, juni och delar av juli drog ner årsmedeltemperaturen.I princip gav varannan månad nederbörd över eller mycket över det normala medan övriga månader låg under eller mycket under. Vattenföringen låg nära eller under medel för mätperioden under de flesta av årets månader. Vattenkemi Halterna av näringsämnen är högst i Hjälmaren och Öljaren där andelen jordbruksmark i området är större än längre upp i avrinningsområdet. Högst halt av totalfosfor erhölls 2015 liksom tidigare år i Öljaren (4010) men Hemfjärden (9010) i Hjälmaren låg nästan lika högt. Den högsta kvävehalten återfanns i Hemfjärden med Öljaren och Mellanfjärden (9020) strax under. Belastningen av kväve och fosfor på Mälaren från Eskilstunaån visar inte på någon tydlig monoton trend sedan mätningarna startade 1997. Ett visst mönster kan man emellertid se. Efter en kraftig minskning av både fosfor och kväve i början av 2000-talet tycks halterna öka igen. Skillnaden mellan åren är dock stor och den beror till stor del på variationer i vattenföringen (figur A). Lägst klorofyllhalt och störst siktdjup finner man i sjöar i de västra delarna av avrinningsområdet. Störst siktdjup uppmättes även detta år i Östra Laxsjön där också klorofyllhalten var lägst. De högsta klorofyllhalterna återfanns i Öljaren och Hjälmaren där också de lägsta siktdjupen uppmättes. Vid årets provtagning var klorofyllhalten i Hjälmaren betydligt lägre än de två föregående åren vid alla provplatser. Detta till trots är det inga stora skillnader i siktdjup mellan åren. Biologi Samtliga stationer i Hjälmaren är av växtplanktonutvecklingen att döma mer eller mindre tydligt på- verkade av fosforbelastning (jämför rapporten SLU 2014:10). En statusklassning baserad på de senaste tre årens sammanvägda värden ger vid handen att status 2015 är fortsatt otillfredsställande men svagt stigande i Hemfjärden och Mellanfjärden, otillfredsställande och oförändrade i Östra Hjälmaren samt måttlig och fortsatt stigande i Storhjälmaren. Liksom 2014 hade alla vattendragsstationer även 2015 en bottenfauna med litet antal arter och låg biologisk mångfald. Surhetsindexet MISA har indikerat nära neutrala förhållanden i alla stationer i Eskilstunaåns nedströms Hjälmaren. Den ekologiska statusen avseende bottenfauna vid undersökningspunkterna är 2015 god till hög. Liksom året innan visar Frommestabäcken-Ekeby sämre resultat än tidigare under 10-talet och erhåller bara god status. I Eskils-tunaån vid vattenverket samt nedströms Torshälla är den ekologiska statusen oförändrat hög. Indexen för Eskiltunaån nedströms avloppsverket har fluktuerat men visar i år liksom 2014 på god status. Sammanställning av statusklassningar Statusklassningen av vattendragen i den västra delen (delområde A), visade alla detta år på god eller hög status (figur B). I de södra delarna (delområde C och E), samt i Svartåns nedre del (delområde B), var statusen i vattendragen med några undantag måttlig. Lillån från Logsjön (2410) erhöll otillfredsställande status medan Vibysjöns utlopp (3010, Svartån, Karlslund (2070) och Frommestabäcken vid Ekeby (3210) erhöll god status. Vattendragen öster om Hjälmaren (delområde G) erhöll alla god status. Avseende sjöarna så visade Toften och Storhjälmaren och Näshultasjön måttlig status, medan övriga fjärdar i Hjälmaren visade otillfredsställande och Öljaren dålig status. Övriga sjöar visade på god eller hög status. Till viss del beror skillnader mellan åren på att olika antal kvalitetselement ingått olika år eftersom den biologiska provtagningen på många stationer bara sker vissa år. För en fullständig klassning av ekologisk status ska även hydromorfologiska kvalitetsfaktorer beaktas, men dessa ingår inte i uppdraget.
|
|
| 13. |
- Nygren, Ingrid, et al.
(författare)
-
Fyrisåns avrinningsområde 2019 : Vattenkvalitet 2017-2019
- 2020
-
Rapport (övrigt vetenskapligt/konstnärligt)abstract
- NäringsämnenDe lägsta halterna av fosfor uppmättes under den senaste treårsperioden i Jumkilsån och Fyrisåns Vattholmastation medan de övriga stationerna legat betydligt högre, framförallt det två senaste åren. Även kvävehalterna är lägst i Jumkilsån och vid Vattholma men där är skillnaden inte lika stor mellan stationer utom vid Vindbron där kvävehalten är betydligt högre än vid någon annan station. Kvalitetsklassning avseende näringsämnen visade på måttlig status vid alla stationer utom vid Jumkilsån Kallön där den var hög och Fyrisån vid Vattholma där den var god.Syrgasförhållanden De flesta stationerna visar goda syreförhållanden i vattnet under hela året. Undantaget är stationen vid Vattholma där syrgashalten tidigare under vissa år legat mycket lågt under delar av året, framförallt vintertid. På senare år har detta blivit mycket bättre utom under en period vintern 2017-2018.Surhet/försurning Fyrisåns avrinningsområde har generellt bra motståndskraft mot försurning. Stationen i Jumkilsån vid Kallön avviker med en låg buffertförmåga, mätt som alkalinitet. Detta kan förklaras av att stationen ligger långt upp i avrinningsområdet och avvattnar ett område som domineras av skog.Metaller Metallhalterna har i de flesta fall sjunkit vid de stationer där mätningar gjorts under perioden även om variationen mellan åren stundtals är stor. De högsta metallhalterna finner man i Sävjaån medan Fyrisån vid Vindbron och Flottsund oftast visar lägre halter.Kiselalger.Bedömning av vattenkvaliteten avseende kiselalger visade hög ekologisk status vid två stationer, nämligen Vattholma N. Bron och Jumkilsån Kallön. Stationen vid Flottsund uppvisade god status och de övriga måttlig status. Kiselalgsindexet ACID indikerade att alla stationer har alkaliska eller nära neutrala förhållanden.BottenfaunaBottenfaunaprov togs vid stationerna Fyrisån Vattholma, Vendelån Lena kyrka, Jumkilsån Kallön samt Fyrisån Klastorp. Bedömning av bottenfaunans ekologiska status grundas på tre olika index: ASPT, DJ och MISA. ASPT och DJ, som indikerar näringspåverkan, visade båda hög status vid alla stationer. Surhetsindexet MISA gav statusen Nära neutralt vid alla stationer utom Jumkilsån Kallön där statusen var Måttligt surt.
|
|
| 14. |
- Nygren, Ingrid, et al.
(författare)
-
Fyrisåns avrinningsområde 2022 : vattenkvalitet och biologisk status 2020-2022
- 2023
-
Rapport (övrigt vetenskapligt/konstnärligt)abstract
- De lägsta halterna av fosfor uppmättes i Jumkilsån och i Fyrisån vid Vattholma. Båda dessa stationer ligger tidigt i respektive avrinningsområde. Näringshalten ökar därefter nedåt i systemet då näringsämnen tillförs från omgivande mark liksom från biflöden och olika former av punktutsläpp. Även kvävehalterna är lägst i Jumkilsån och vid Vattholma men skillnaden mellan stationerna är där inte lika stor. Statusklassningen avseende totalfosfor visar på god status vid Vattholma, Klastorp och i Jumkilsån medan övriga stationer visar på måttlig status.Syrgasförhållanden är generellt goda vid alla provpunkter utom vid Vattholma där syrgashalten vid några tillfällen legat mycket lågt trots normalt flöde. I Jumkilsån har det förekommit låga syrgashalter vid två provtagningar efter varandra då flödet var mycket lågt.Fyrisåns avrinningsområde har generellt bra buffertförmåga men Jumkilsån Kallön är vid provpunkten en liten skogsbäck med hög halt TOC vilket gör den naturlig surare.Metallhalterna vid de fyra stationer där sådana prov tas har mestadels gått ner under de senaste tjugo åren men variationen mellan åren kan stundtals vara stor. Undantaget är nickel som legat på ungefär samma nivå under hela perioden.Statusklassningen avseende kiselalger visar på god status vid Vattholma, hög status i Jumkilsån och måttlig vid övriga stationer.Bottenfaunaprov togs vid stationerna Fyrisån Vattholma, Vendelån Lena kyrka, Jumkilsån Kallön samt Fyrisån Klastorp. Statusklassningen visar på hög status vid alla fyra provplatser.
|
|
| 15. |
- Page, Brent D. G., et al.
(författare)
-
Targeted NUDT5 inhibitors block hormone signaling in breast cancer cells
- 2018
-
Ingår i: Nature Communications. - : Springer Science and Business Media LLC. - 2041-1723. ; 9
-
Tidskriftsartikel (refereegranskat)abstract
- With a diverse network of substrates, NUDIX hydrolases have emerged as a key family of nucleotide-metabolizing enzymes. NUDT5 (also called NUDIX5) has been implicated in ADPribose and 8-oxo-guanine metabolism and was recently identified as a rheostat of hormone-dependent gene regulation and proliferation in breast cancer cells. Here, we further elucidate the physiological relevance of known NUDT5 substrates and underscore the biological requirement for NUDT5 in gene regulation and proliferation of breast cancer cells. We confirm the involvement of NUDT5 in ADP-ribose metabolism and dissociate a relationship to oxidized nucleotide sanitation. Furthermore, we identify potent NUDT5 inhibitors, which are optimized to promote maximal NUDT5 cellular target engagement by CETSA. Lead compound, TH5427, blocks progestin-dependent, PAR-derived nuclear ATP synthesis and subsequent chromatin remodeling, gene regulation and proliferation in breast cancer cells. We herein present TH5427 as a promising, targeted inhibitor that can be used to further study NUDT5 activity and ADP-ribose metabolism.
|
|
| 16. |
- Rudling, Axel, et al.
(författare)
-
Fragment-Based Discovery and Optimization of Enzyme Inhibitors by Docking of Commercial Chemical Space
- 2017
-
Ingår i: Journal of Medicinal Chemistry. - : American Chemical Society (ACS). - 0022-2623 .- 1520-4804. ; 60:19, s. 8160-8169
-
Tidskriftsartikel (refereegranskat)abstract
- Fragment-based lead discovery has emerged as a leading drug development strategy for novel therapeutic targets. Although fragment-based drug discovery benefits immensely from access to atomic-resolution information, structure-based virtual screening has rarely been used to drive fragment discovery and optimization. Here, molecular docking of 0.3 million fragments to a crystal structure of cancer target MTH1 was performed. Twenty-two predicted fragment ligands, for which analogs could be acquired commercially, were experimentally evaluated. Five fragments inhibited MTH1 with IC50 values ranging from 6 to 79 mu M. Structure-based optimization guided by predicted binding modes and analogs from commercial chemical libraries yielded nanomolar inhibitors. Subsequently solved crystal structures confirmed binding modes predicted by docking for three scaffolds. Structure-guided exploration of commercial chemical space using molecular docking gives access to fragment libraries that are several orders of magnitude larger than those screened experimentally and can enable efficient optimization of hits to potent leads.
|
|
| 17. |
- Sanjiv, Kumar, et al.
(författare)
-
MTH1 Inhibitor TH1579 Induces Oxidative DNA Damage and Mitotic Arrest in Acute Myeloid Leukemia
- 2021
-
Ingår i: Cancer Research. - : American Association For Cancer Research (AACR). - 0008-5472 .- 1538-7445. ; 81:22, s. 5733-5744
-
Tidskriftsartikel (refereegranskat)abstract
- Acute myeloid leukemia (AML) is an aggressive hematologic malignancy, exhibiting high levels of reactive oxygen species (ROS). ROS levels have been suggested to drive leukemogenesis and is thus a potential novel target for treating AML. MTH1 prevents incorporation of oxidized nucleotides into the DNA to maintain genome integrity and is upregulated in many cancers. Here we demonstrate that hematologic cancers are highly sensitive to MTH1 inhibitor TH1579 (karonudib). A functional precision medicine ex vivo screen in primary AML bone marrow samples demonstrated a broad response profile of TH1579, independent of the genomic alteration of AML, resembling the response profile of the standard-of-care treatments cytarabine and doxorubicin. Furthermore, TH1579 killed primary human AML blast cells (CD45+) as well as chemotherapy resistance leukemic stem cells (CD45+Lin−CD34+CD38−), which are often responsible for AML progression. TH1579 killed AML cells by causing mitotic arrest, elevating intracellular ROS levels, and enhancing oxidative DNA damage. TH1579 showed a significant therapeutic window, was well tolerated in animals, and could be combined with standard-of-care treatments to further improve efficacy. TH1579 significantly improved survival in two different AML disease models in vivo. In conclusion, the preclinical data presented here support that TH1579 is a promising novel anticancer agent for AML, providing a rationale to investigate the clinical usefulness of TH1579 in AML in an ongoing clinical phase I trial.
|
|
| 18. |
- Visnes, Torkild, et al.
(författare)
-
Targeting OGG1 arrests cancer cell proliferation by inducing replication stress
- 2020
-
Ingår i: Nucleic Acids Research. - : Oxford University Press (OUP). - 0305-1048 .- 1362-4962. ; 48:21, s. 12234-12251
-
Tidskriftsartikel (refereegranskat)abstract
- Altered oncogene expression in cancer cells causes loss of redox homeostasis resulting in oxidative DNA damage, e.g. 8-oxoguanine (8-oxoG), repaired by base excision repair (BER). PARP1 coordinates BER and relies on the upstream 8-oxoguanine-DNA glycosylase (OGG1) to recognise and excise 8-oxoG. Here we hypothesize that OGG1 may represent an attractive target to exploit reactive oxygen species (ROS) elevation in cancer. Although OGG1 depletion is well tolerated in non-transformed cells, we report here that OGG1 depletion obstructs A3 T-cell lymphoblastic acute leukemia growth in vitro and in vivo, validating OGG1 as a potential anti-cancer target. In line with this hypothesis, we show that OGG1 inhibitors (OGG1i) target a wide range of cancer cells, with a favourable therapeutic index compared to non-transformed cells. Mechanistically, OGG1i and shRNA depletion cause S-phase DNA damage, replication stress and proliferation arrest or cell death, representing a novel mechanistic approach to target cancer. This study adds OGG1 to the list of BER factors, e.g. PARP1, as potential targets for cancer treatment.
|
|
| 19. |
- Zhang, Si Min, et al.
(författare)
-
Development of a chemical probe against NUDT15
- 2020
-
Ingår i: Nature Chemical Biology. - : Springer Science and Business Media LLC. - 1552-4450 .- 1552-4469. ; 16:10, s. 1120-1128
-
Tidskriftsartikel (refereegranskat)abstract
- The NUDIX hydrolase NUDT15 was originally implicated in sanitizing oxidized nucleotides, but was later shown to hydrolyze the active thiopurine metabolites, 6-thio-(d)GTP, thereby dictating the clinical response of this standard-of-care treatment for leukemia and inflammatory diseases. Nonetheless, its physiological roles remain elusive. Here, we sought to develop small-molecule NUDT15 inhibitors to elucidate its biological functions and potentially to improve NUDT15-dependent chemotherapeutics. Lead compound TH1760 demonstrated low-nanomolar biochemical potency through direct and specific binding into the NUDT15 catalytic pocket and engaged cellular NUDT15 in the low-micromolar range. We also employed thiopurine potentiation as a proxy functional readout and demonstrated that TH1760 sensitized cells to 6-thioguanine through enhanced accumulation of 6-thio-(d)GTP in nucleic acids. A biochemically validated, inactive structural analog, TH7285, confirmed that increased thiopurine toxicity takes place via direct NUDT15 inhibition. In conclusion, TH1760 represents the first chemical probe for interrogating NUDT15 biology and potential therapeutic avenues.
|
|
| 20. |
- Zhang, Si Min, et al.
(författare)
-
NUDT15-mediated hydrolysis limits the efficacy of anti-HCMV drug ganciclovir
- 2021
-
Ingår i: Cell Chemical Biology. - : Elsevier BV. - 2451-9456 .- 2451-9448. ; 28:12, s. 1693-1702
-
Tidskriftsartikel (refereegranskat)abstract
- Ganciclovir (GCV) is the first-line therapy against human cytomegalovirus (HCMV), a widespread infection that is particularly dangerous for immunodeficient individuals. Closely resembling deoxyguanosine triphosphate, the tri-phosphorylated metabolite of GCV (GCV-TP) is preferentially incorporated by the viral DNA polymerase, thereby terminating chain extension and, eventually, viral replication. However, the treatment outcome of GCV varies greatly among individuals, therefore warranting better understanding of its metabolism. Here we show that NUDT15, a Nudix hydrolase known to metabolize thiopurine triphosphates, can similarly hydrolyze GCV-TP through biochemical studies and co-crystallization of the NUDT15/GCV-TP complex. More critically, GCV efficacy was potentiated in HCMV-infected cells following NUDT15 depletion by RNAi or inhibition by an in-house-developed, nanomolar NUDT15 inhibitor, TH8321, suggesting that pharmacological targeting of NUDT15 is a possible avenue to improve existing anti-HCMV regimens. Collectively, the data further implicate NUDT15 as a broad-spectrum metabolic regulator of nucleoside analog therapeutics, such as thiopurines and GCV.
|
|
