| 1. |
- Brunklaus, Birgit, 1970-, et al.
(författare)
-
Den cirkulära bilen (förstudie)
- 2023
-
Rapport (övrigt vetenskapligt/konstnärligt)abstract
- Syftet med förstudien Den cirkulära bilen var att börja bygga konkreta visioner som möjliggör att Sverige har en cirkulärt anpassad bilflotta med fossilfria och klimatneutrala transporter år 2045 och att bygga en solid bas för ett steg 2-projekt, som i sin tur kommer att ge stöd och kapacitet för aktörer att accelerera den cirkulära bilvärdekedjan. Projektet har samlat 13 parter från hela värdekedjan och gemensamt lagt grunden till vidare arbete i ett fortsättningsprojekt – en ansökan som genererat intresse från ett stort antal parter både befintliga och nytillkommande. Inom studien har startmöten och workshops genomförts där parter samlats digitalt och frågeställningar sonderats. Intervjuer har genomförts med parter där möjligheter och utmaningar med omställningen diskuterats. Studiebesök har genomförts där kunskapsdelning skett och samverkan möjliggjorts. Fysisk workshop har genomförts med samtliga parter. Här tittade man gemensamt på trender och möjliga framtidsscenarios genom hela systemet. Detta gav en bra grund för det vidare arbetet med steg 2. Förstudien har genererat stort intresse från aktörer i hela värdekedjan, skapat nya kontakter och möjligheter till samverkan och blivit uppstarten på en gemensam kunskapsresa för verklig förändring. Studien har initierat arbete brett i värdekedjan kopplat till gemensamma frågeställningar samt framtidsspaningar, vilket möjliggör gemensamt arbete för bred omställning och tydliggjort behovet av åtgärder som förflyttar hela systemet. Detta ses som en god grund för ett steg 2 projekt med förutsättningar för att förverkliga den cirkulära bilvärdekedjan.
|
|
| 2. |
- Karpale, Mikko, et al.
(författare)
-
Activation of nuclear receptor PXR induces atherogenic lipids and PCSK9 through SREBP2-mediated mechanism
- 2021
-
Ingår i: British Journal of Pharmacology. - : Macmillan Publishers Ltd.. - 0007-1188 .- 1476-5381. ; 178:12, s. 2461-2481
-
Tidskriftsartikel (refereegranskat)abstract
- BACKGROUND AND PURPOSE: Many drugs and environmental contaminants induce hypercholesterolemia and promote the risk of atherosclerotic cardiovascular disease. The mechanisms involved are poorly defined precluding efficient prediction and prevention. We tested the hypothesis that pregnane X receptor (PXR), a xenobiotic-sensing nuclear receptor, regulates the level of circulating atherogenic lipids in humans and utilized mouse experiments to identify the mechanisms involved.EXPERIMENTAL APPROACH: We performed serum NMR metabolomics in healthy volunteers administered rifampicin, a prototypical human PXR ligand, or placebo in a crossover setting. Furthermore, we used high-fat diet fed wildtype and PXR knockout mice to investigate the mechanisms and pathways mediating the PXR-induced alterations in cholesterol homeostasis.KEY RESULTS: Activation of PXR induced cholesterogenesis both in pre-clinical and clinical settings. In human volunteers, rifampicin increased IDL, LDL and total cholesterol and lathosterol-cholesterol ratio, a marker of cholesterol synthesis, suggesting increased cholesterol synthesis. Mechanistic studies in mice indicated that PXR activation launches widespread induction of the cholesterol synthesis genes including the rate-limiting Hmgcr and upregulates the intermediates in the Kandutsch-Russell cholesterol synthesis pathway in the liver. Additionally, PXR activation induced plasma PCSK9, a negative regulator of hepatic LDL uptake, in both mice and humans. We propose that these effects were mediated through increased proteolytic activation of SREBP2 in response to PXR activation.CONCLUSION AND IMPLICATIONS: PXR activation induces cholesterol synthesis and elevates LDL and total cholesterol in humans. The PXR-SREBP2 pathway is a novel regulator of the cholesterol and PCSK9 synthesis, and a molecular mechanism for drug- and chemical-induced hypercholesterolemia.
|
|
| 3. |
- Salonurmi, Tuire, et al.
(författare)
-
4β-Hydroxycholesterol Signals From the Liver to Regulate Peripheral Cholesterol Transporters.
- 2020
-
Ingår i: Frontiers in Pharmacology. - : Frontiers Media S.A.. - 1663-9812. ; 11
-
Tidskriftsartikel (refereegranskat)abstract
- Activation of pregnane X receptor (PXR) elevates circulating 4β-hydroxycholesterol (4βHC), an agonist of liver X receptor (LXR). PXR may also regulate 25-hydroxycholesterol and 27-hydroxycholesterol. Our aim was to elucidate the roles of PXR and oxysterols in the regulation of cholesterol transporters. We measured oxysterols in serum of volunteers dosed with PXR agonist rifampicin 600 mg/day versus placebo for a week and analyzed the expression of cholesterol transporters in mononuclear cells. The effect of 4βHC on the transport of cholesterol and the expression of cholesterol transporters was studied in human primary monocyte-derived macrophages and foam cells in vitro. The expression of cholesterol transporters was measured also in rat tissues after dosing with a PXR agonist. The levels of 4βHC were elevated, while 25-hydroxycholesterol and 27-hydroxycholesterol remained unchanged in volunteers dosed with rifampicin. The expression of ATP binding cassette transporter A1 (ABCA1) was induced in human mononuclear cells in vivo. The influx of cholesterol was repressed by 4βHC, as was the expression of influx transporter lectin-like oxidized LDL receptor-1 in vitro. The cholesterol efflux and the expression of efflux transporters ABCA1 and ABCG1 were induced. The expression of inducible degrader of the LDL receptor was induced. In rats, PXR agonist increased circulating 4βHC and expression of LXR targets in peripheral tissues, especially ABCA1 and ABCG1 in heart. In conclusion, PXR activation-elevated 4βHC is a signaling molecule that represses cholesterol influx and induces efflux. The PXR-4βHC-LXR pathway could link the hepatic xenobiotic exposure and the regulation of cholesterol transport in peripheral tissues.
|
|
