Sökning: WFRF:(Bergbrede T)
> (2020) >
Small-molecule inhi...
Small-molecule inhibitors of human mitochondrial DNA transcription
-
Bonekamp, N. A. (författare)
-
- Peter, Bradley (författare)
- Gothenburg University,Göteborgs universitet,Institutionen för biomedicin, avdelningen för medicinsk kemi och cellbiologi,Institute of Biomedicine, Department of Medical Biochemistry and Cell Biology
-
Hillen, H. S. (författare)
-
visa fler...
-
Felser, A. (författare)
-
Bergbrede, T. (författare)
-
Choidas, A. (författare)
-
Horn, M. (författare)
-
Unger, A. (författare)
-
Di Lucrezia, R. (författare)
-
Atanassov, I. (författare)
-
Li, X. P. (författare)
-
Koch, U. (författare)
-
Menninger, S. (författare)
-
Boros, J. (författare)
-
Habenberger, P. (författare)
-
Giavalisco, P. (författare)
-
Cramer, P. (författare)
-
Denzel, M. S. (författare)
-
Nussbaumer, P. (författare)
-
Klebl, B. (författare)
-
- Falkenberg, Maria, 1968 (författare)
- Gothenburg University,Göteborgs universitet,Institutionen för biomedicin, avdelningen för medicinsk kemi och cellbiologi,Institute of Biomedicine, Department of Medical Biochemistry and Cell Biology
-
- Gustafsson, Claes M, 1966 (författare)
- Gothenburg University,Göteborgs universitet,Institutionen för biomedicin, avdelningen för medicinsk kemi och cellbiologi,Institute of Biomedicine, Department of Medical Biochemistry and Cell Biology
-
- Larsson, N. G. (författare)
- Karolinska Institutet
-
visa färre...
-
(creator_code:org_t)
- 2020-12-16
- 2020
- Engelska.
-
Ingår i: Nature. - : Springer Science and Business Media LLC. - 0028-0836 .- 1476-4687. ; 588, s. 712-716
- Relaterad länk:
-
https://gup.ub.gu.se...
-
visa fler...
-
https://doi.org/10.1...
-
http://kipublication...
-
visa färre...
Abstract
Ämnesord
Stäng
- Altered expression of mitochondrial DNA (mtDNA) occurs in ageing and a range of human pathologies (for example, inborn errors of metabolism, neurodegeneration and cancer). Here we describe first-in-class specific inhibitors of mitochondrial transcription (IMTs) that target the human mitochondrial RNA polymerase (POLRMT), which is essential for biogenesis of the oxidative phosphorylation (OXPHOS) system(1-6). The IMTs efficiently impair mtDNA transcription in a reconstituted recombinant system and cause a dose-dependent inhibition of mtDNA expression and OXPHOS in cell lines. To verify the cellular target, we performed exome sequencing of mutagenized cells and identified a cluster of amino acid substitutions in POLRMT that cause resistance to IMTs. We obtained a cryo-electron microscopy (cryo-EM) structure of POLRMT bound to an IMT, which further defined the allosteric binding site near the active centre cleft of POLRMT. The growth of cancer cells and the persistence of therapy-resistant cancer stem cells has previously been reported to depend on OXPHOS7-17, and we therefore investigated whether IMTs have anti-tumour effects. Four weeks of oral treatment with an IMT is well-tolerated in mice and does not cause OXPHOS dysfunction or toxicity in normal tissues, despite inducing a strong anti-tumour response in xenografts of human cancer cells. In summary, IMTs provide a potent and specific chemical biology tool to study the role of mtDNA expression in physiology and disease. Inhibitors of mitochondrial transcription that target human mitochondrial RNA polymerase provide a chemical biology tool for studying the role of mitochondrial DNA expression in a wide range of pathologies.
Ämnesord
- MEDICIN OCH HÄLSOVETENSKAP -- Medicinska och farmaceutiska grundvetenskaper -- Cell- och molekylärbiologi (hsv//swe)
- MEDICAL AND HEALTH SCIENCES -- Basic Medicine -- Cell and Molecular Biology (hsv//eng)
- NATURVETENSKAP -- Biologi -- Biokemi och molekylärbiologi (hsv//swe)
- NATURAL SCIENCES -- Biological Sciences -- Biochemistry and Molecular Biology (hsv//eng)
Nyckelord
- oxidative-phosphorylation
- rna-polymerase
- cryo-em
- mass-spectrometry
- structural basis
- metabolism
- cells
- identification
- translation
- tool
- Science & Technology - Other Topics
Publikations- och innehållstyp
- ref (ämneskategori)
- art (ämneskategori)
Hitta via bibliotek
-
Nature
(Sök värdpublikationen i LIBRIS)
Till lärosätets databas
- Av författaren/redakt...
-
Bonekamp, N. A.
-
Peter, Bradley
-
Hillen, H. S.
-
Felser, A.
-
Bergbrede, T.
-
Choidas, A.
-
visa fler...
-
Horn, M.
-
Unger, A.
-
Di Lucrezia, R.
-
Atanassov, I.
-
Li, X. P.
-
Koch, U.
-
Menninger, S.
-
Boros, J.
-
Habenberger, P.
-
Giavalisco, P.
-
Cramer, P.
-
Denzel, M. S.
-
Nussbaumer, P.
-
Klebl, B.
-
Falkenberg, Mari ...
-
Gustafsson, Clae ...
-
Larsson, N. G.
-
visa färre...
- Om ämnet
-
- MEDICIN OCH HÄLSOVETENSKAP
-
MEDICIN OCH HÄLS ...
-
och Medicinska och f ...
-
och Cell och molekyl ...
-
- NATURVETENSKAP
-
NATURVETENSKAP
-
och Biologi
-
och Biokemi och mole ...
- Artiklar i publikationen
-
Nature
- Av lärosätet
-
Göteborgs universitet
-
Karolinska Institutet