Sökning: onr:"swepub:oai:DiVA.org:kth-333832" >
Association of an e...
Association of an estrogen-sensitive Pax1-Col11a1-Mmp3 signaling axis with adolescent idiopathic scoliosis.
Förlag, utgivningsår, omfång ...
Nummerbeteckningar
-
LIBRIS-ID:oai:DiVA.org:kth-333832
-
https://urn.kb.se/resolve?urn=urn:nbn:se:kth:diva-333832URI
-
https://doi.org/10.1101/2023.05.26.542293DOI
Kompletterande språkuppgifter
-
Språk:engelska
-
Sammanfattning på:engelska
Ingår i deldatabas
Klassifikation
-
Ämneskategori:vet swepub-contenttype
-
Ämneskategori:ovr swepub-publicationtype
Anmärkningar
-
QC 20230814
-
Adolescent idiopathic scoliosis (AIS) is a common and progressive spinal deformity in children that exhibits striking sexual dimorphism, with girls at more than five-fold greater risk of severe disease compared to boys. Despite its medical impact, the molecular mechanisms that drive AIS are largely unknown. We previously defined a female-specific AIS genetic risk locus in an enhancer near the PAX1 gene. Here we sought to define the roles of PAX1 and newly-identified AIS-associated genes in the developmental mechanism of AIS. In a genetic study of 9,161 individuals with AIS and 80,731 unaffected controls, significant association was identified with a variant in COL11A1 encoding collagen (α1) XI (rs3753841; NM_080629_c.4004C>T; p.(Pro1335Leu); P=7.07e -11 , OR=1.118). Using CRISPR mutagenesis we generated Pax1 knockout mice ( Pax1 -/- ). In postnatal spines we found that Pax1 and collagen (α1) XI protein both localize within the intervertebral disc (IVD)-vertebral junction region encompassing the growth plate, with less collagen (α1) XI detected in Pax1 -/- spines compared to wildtype. By genetic targeting we found that wildtype Col11a1 expression in growth plate cells (GPCs) suppresses expression of Pax1 and of Mmp3 , encoding the matrix metalloproteinase 3 enzyme implicated in matrix remodeling. However, this suppression was abrogated in the presence of the AIS-associated COL11A1 P1335L mutant. Further, we found that either knockdown of the estrogen receptor gene Esr2 , or tamoxifen treatment, significantly altered Col11a1 and Mmp3 expression in GPCs. These studies support a new molecular model of AIS pathogenesis wherein genetic variation and estrogen signaling increase disease susceptibility by altering a Pax1 - Col11a1 - Mmp3 signaling axis in the growth plate.
Ämnesord och genrebeteckningar
Biuppslag (personer, institutioner, konferenser, titlar ...)
-
Khanshour, Anas M
(författare)
-
Ushiki, Aki
(författare)
-
Otomo, Nao
(författare)
-
Koike, Yoshinao
(författare)
-
Einarsdottir, ElisabetKTH,Genteknologi,Science for Life Laboratory, SciLifeLab(Swepub:kth)u1jgep5v
(författare)
-
Fan, Yanhui
(författare)
-
Antunes, Lilian
(författare)
-
Kidane, Yared H
(författare)
-
Cornelia, Reuel
(författare)
-
Sheng, Rory
(författare)
-
Zhang, Yichi
(författare)
-
Pei, Jimin
(författare)
-
Grishin, Nick V
(författare)
-
Evers, Bret M
(författare)
-
Yin Cheung, Jason Pui
(författare)
-
Herring, John A
(författare)
-
Terao, Chikashi
(författare)
-
Song, You-Qiang
(författare)
-
Gurnett, Christina A
(författare)
-
Gerdhem, Paul
(författare)
-
Ikegawa, Shiro
(författare)
-
Rios, Jonathan J
(författare)
-
Ahituv, Nadav
(författare)
-
Wise, Carol A
(författare)
-
KTHGenteknologi
(creator_code:org_t)
Internetlänk
- Av författaren/redakt...
-
Yu, Hao
-
Khanshour, Anas ...
-
Ushiki, Aki
-
Otomo, Nao
-
Koike, Yoshinao
-
Einarsdottir, El ...
-
visa fler...
-
Fan, Yanhui
-
Antunes, Lilian
-
Kidane, Yared H
-
Cornelia, Reuel
-
Sheng, Rory
-
Zhang, Yichi
-
Pei, Jimin
-
Grishin, Nick V
-
Evers, Bret M
-
Yin Cheung, Jaso ...
-
Herring, John A
-
Terao, Chikashi
-
Song, You-Qiang
-
Gurnett, Christi ...
-
Gerdhem, Paul
-
Ikegawa, Shiro
-
Rios, Jonathan J
-
Ahituv, Nadav
-
Wise, Carol A
-
visa färre...
- Om ämnet
-
- MEDICIN OCH HÄLSOVETENSKAP
-
MEDICIN OCH HÄLS ...
-
och Klinisk medicin
-
och Ortopedi
- Av lärosätet
-
Kungliga Tekniska Högskolan