Sökning: onr:"swepub:oai:DiVA.org:liu-75899" >
A high-affinity, di...
A high-affinity, dimeric inhibitor of PSD-95 bivalently interacts with PDZ1-2 and protects against ischemic brain damage
-
- Bach, Anders (författare)
- University of Copenhagen
-
- Clausen, Bettina H (författare)
- University of South Denmark
-
- Moller, Magda (författare)
- University of Copenhagen
-
visa fler...
-
- Vestergaard, Bente (författare)
- University of Copenhagen
-
- Chi, Celestine N. (författare)
- Uppsala universitet,Institutionen för medicinsk biokemi och mikrobiologi,Uppsala University
-
- Round, Adam (författare)
- European Molecular Biol Lab
-
- Sorensen, Pernille L (författare)
- University of Copenhagen
-
- Nissen, Klaus B (författare)
- University of Copenhagen
-
- Kastrup, Jette S (författare)
- University of Copenhagen
-
- Gajhede, Michael (författare)
- University of Copenhagen
-
- Jemth, Per (författare)
- Uppsala universitet,Institutionen för medicinsk biokemi och mikrobiologi,Uppsala University
-
- Kristensen, Anders S (författare)
- University of Copenhagen
-
- Lundström, Patrik (författare)
- Linköpings universitet,Molekylär Bioteknik,Tekniska högskolan
-
- Lambertsen, Kate L (författare)
- University of South Denmark
-
- Stromgaard, Kristian (författare)
- University of Copenhagen
-
visa färre...
-
(creator_code:org_t)
- 2012-02-17
- 2012
- Engelska.
-
Ingår i: Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - : National Academy of Sciences. - 0027-8424 .- 1091-6490. ; 109:9, s. 3317-3322
- Relaterad länk:
-
https://liu.diva-por... (primary) (Raw object)
-
visa fler...
-
https://www.pnas.org...
-
https://uu.diva-port... (primary) (Raw object)
-
https://urn.kb.se/re...
-
https://doi.org/10.1...
-
https://urn.kb.se/re...
-
visa färre...
Abstract
Ämnesord
Stäng
- Inhibition of the ternary protein complex of the synaptic scaffolding protein postsynaptic density protein-95 (PSD-95), neuronal nitric oxide synthase (nNOS), and the N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor is a potential strategy for treating ischemic brain damage, but high-affinity inhibitors are lacking. Here we report the design and synthesis of a novel dimeric inhibitor, Tat-NPEG4(IETDV)(2) (Tat-N-dimer), which binds the tandem PDZ1-2 domain of PSD-95 with an unprecedented high affinity of 4.6 nM, and displays extensive protease-resistance as evaluated in vitro by stability-measurements in human blood plasma. X-ray crystallography, NMR, and small-angle X-ray scattering (SAXS) deduced a true bivalent interaction between dimeric inhibitor and PDZ1-2, and also provided a dynamic model of the conformational changes of PDZ1-2 induced by the dimeric inhibitor. A single intravenous injection of Tat-N-dimer (3 nmol/g) to mice subjected to focal cerebral ischemia reduces infarct volume with 40% and restores motor functions. Thus, Tat-N-dimer is a highly efficacious neuroprotective agent with therapeutic potential in stroke.
Nyckelord
- drug discovery
- ischemic stroke
- protein-protein interactions
- TECHNOLOGY
- TEKNIKVETENSKAP
Publikations- och innehållstyp
- ref (ämneskategori)
- art (ämneskategori)
Hitta via bibliotek
Till lärosätets databas
- Av författaren/redakt...
-
Bach, Anders
-
Clausen, Bettina ...
-
Moller, Magda
-
Vestergaard, Ben ...
-
Chi, Celestine N ...
-
Round, Adam
-
visa fler...
-
Sorensen, Pernil ...
-
Nissen, Klaus B
-
Kastrup, Jette S
-
Gajhede, Michael
-
Jemth, Per
-
Kristensen, Ande ...
-
Lundström, Patri ...
-
Lambertsen, Kate ...
-
Stromgaard, Kris ...
-
visa färre...
- Artiklar i publikationen
-
Proceedings of t ...
- Av lärosätet
-
Linköpings universitet
-
Uppsala universitet