SwePub
Sök i LIBRIS databas

  Utökad sökning

onr:"swepub:oai:DiVA.org:uu-173811"
 

Sökning: onr:"swepub:oai:DiVA.org:uu-173811" > A Pragmatic Approac...

A Pragmatic Approach Using First-Principle Methods to Address Site of Metabolism with Implications for Reactive Metabolite Formation

Hsiao, Ya-Wen (författare)
Petersson, Carl (författare)
Svensson, Mats A. (författare)
visa fler...
Norinder, Ulf (författare)
Uppsala universitet,Institutionen för farmaci
visa färre...
 (creator_code:org_t)
2012-02-24
2012
Engelska.
Ingår i: Journal of chemical information and modeling. - : American Chemical Society (ACS). - 1549-9596 .- 1549-960X. ; 52:3, s. 686-695
  • Tidskriftsartikel (refereegranskat)
Abstract Ämnesord
Stäng  
  • A majority of xenobiotics are metabolized by cytochrome P450 (CYP) enzymes. The discovery of drug candidates with low propensity to form reactive metabolites and low clearance can be facilitated by understanding CYP-mediated xenobiotic metabolism. Being able to predict the sites where reactive metabolites form is beneficial in drug design to produce drug candidates free of reactive metabolite issues. Herein, we report a pragmatic protocol using first-principle density functional theory (DFT) calculations for predicting sites of epoxidation and hydroxylation of aromatic substrates mediated by CYP. The method is based on the relative stabilities of the CYP-substrate intermediates or the substrate epoxides. Consequently, it concerns mainly the electronic reactivity of the substrates. Comparing to the experimental findings, the presented protocol gave excellent first-ranked epoxidation site predictions of 83%, and when the test was extended to CYP-mediated sites of aromatic hydroxylation, satisfactory results were also obtained (73%). This indicates that our assumptions are valid and also implies that the intrinsic reactivities of the substrates are in general more important than their binding poses in proteins, although the protocol may benefit from the addition of docking information.

Ämnesord

NATURVETENSKAP  -- Kemi (hsv//swe)
NATURAL SCIENCES  -- Chemical Sciences (hsv//eng)

Publikations- och innehållstyp

ref (ämneskategori)
art (ämneskategori)

Hitta via bibliotek

Till lärosätets databas

Hitta mer i SwePub

Av författaren/redakt...
Hsiao, Ya-Wen
Petersson, Carl
Svensson, Mats A ...
Norinder, Ulf
Om ämnet
NATURVETENSKAP
NATURVETENSKAP
och Kemi
Artiklar i publikationen
Journal of chemi ...
Av lärosätet
Uppsala universitet

Sök utanför SwePub

Kungliga biblioteket hanterar dina personuppgifter i enlighet med EU:s dataskyddsförordning (2018), GDPR. Läs mer om hur det funkar här.
Så här hanterar KB dina uppgifter vid användning av denna tjänst.

 
pil uppåt Stäng

Kopiera och spara länken för att återkomma till aktuell vy