Sökning: onr:"swepub:oai:DiVA.org:uu-408512" >
Macrocyclic Peptide...
Macrocyclic Peptides Uncover a Novel Binding Mode for Reversible Inhibitors of LSD1
-
- Yang, Jie (författare)
- Uppsala universitet,Organisk kemi
-
- Talibov, Vladimir O, 1991- (författare)
- Uppsala universitet,Biokemi
-
- Peintner, Stefan, 1991- (författare)
- Uppsala universitet,Organisk kemi,Uppsala Univ, Dept Chem BMC, SE-75123 Uppsala, Sweden
-
visa fler...
-
- Rhee, Claire (författare)
- Uppsala universitet,Institutionen för kemi - BMC
-
- Poongavanam, Vasanthanathan (författare)
- Uppsala universitet,Organisk kemi
-
- Geitmann, Matthis (författare)
- Beactica AB, SE-75450 Uppsala, Sweden
-
- Sebastiano, Matteo Rossi (författare)
- Uppsala universitet,Organisk kemi
-
- Simon, Bernd (författare)
- EMBL Heidelberg, Struct & Computat Biol Unit, D-69117 Heidelberg, Germany
-
- Hennig, Janosch (författare)
- EMBL Heidelberg, Struct & Computat Biol Unit, D-69117 Heidelberg, Germany
-
- Dobritzsch, Doreen, 1972- (författare)
- Uppsala universitet,Biokemi
-
- Danielson, U. Helena, Professor, 1959- (författare)
- Uppsala universitet,Biokemi,Science for Life Laboratory, SciLifeLab
-
- Kihlberg, Jan (författare)
- Uppsala universitet,Organisk kemi
-
visa färre...
-
(creator_code:org_t)
- 2020-02-17
- 2020
- Engelska.
-
Ingår i: ACS Omega. - : AMER CHEMICAL SOC. - 2470-1343. ; 5:8, s. 3979-3995
- Relaterad länk:
-
https://doi.org/10.1...
-
visa fler...
-
https://uu.diva-port... (primary) (Raw object)
-
https://europepmc.or...
-
https://urn.kb.se/re...
-
https://doi.org/10.1...
-
visa färre...
Abstract
Ämnesord
Stäng
- Lysine-specific demethylase 1 (LSD1) is an epigenetic enzyme which regulates the methylation of Lys4 of histone 3 (H3) and is overexpressed in certain cancers. We used structures of H3 substrate analogues bound to LSD1 to design macrocyclic peptide inhibitors of LSD1. A linear, Lys4 to Met-substituted, 11-mer (4) was identified as the shortest peptide distinctly interacting with LSD1. It was evolved into macrocycle 31, which was >40 fold more potent K-i = 2.3 mu M) than 4. Linear and macrocyclic peptides exhibited unexpected differences in structure-activity relationships for interactions with LSD1, indicating that they bind LSD1 differently. This was confirmed by the crystal structure of 31 in complex with LSD1-CoREST1, which revealed a novel binding mode at the outer rim of the LSD1 active site and without a direct interaction with FAD. NMR spectroscopy of 31 suggests that macrocyclization restricts its solution ensemble to conformations that include the one in the crystalline complex. Our results provide a solid basis for the design of optimized reversible LSD1 inhibitors.
Ämnesord
- NATURVETENSKAP -- Biologi -- Biokemi och molekylärbiologi (hsv//swe)
- NATURAL SCIENCES -- Biological Sciences -- Biochemistry and Molecular Biology (hsv//eng)
Publikations- och innehållstyp
- ref (ämneskategori)
- art (ämneskategori)
Hitta via bibliotek
Till lärosätets databas
- Av författaren/redakt...
-
Yang, Jie
-
Talibov, Vladimi ...
-
Peintner, Stefan ...
-
Rhee, Claire
-
Poongavanam, Vas ...
-
Geitmann, Matthi ...
-
visa fler...
-
Sebastiano, Matt ...
-
Simon, Bernd
-
Hennig, Janosch
-
Dobritzsch, Dore ...
-
Danielson, U. He ...
-
Kihlberg, Jan
-
visa färre...
- Om ämnet
-
- NATURVETENSKAP
-
NATURVETENSKAP
-
och Biologi
-
och Biokemi och mole ...
- Artiklar i publikationen
-
ACS Omega
- Av lärosätet
-
Uppsala universitet