Sökning: onr:"swepub:oai:DiVA.org:uu-408512" >
Macrocyclic Peptide...
-
Yang, JieUppsala universitet,Organisk kemi
(författare)
Macrocyclic Peptides Uncover a Novel Binding Mode for Reversible Inhibitors of LSD1
- Artikel/kapitelEngelska2020
Förlag, utgivningsår, omfång ...
-
2020-02-17
-
AMER CHEMICAL SOC,2020
-
electronicrdacarrier
Nummerbeteckningar
-
LIBRIS-ID:oai:DiVA.org:uu-408512
-
https://urn.kb.se/resolve?urn=urn:nbn:se:uu:diva-408512URI
-
https://doi.org/10.1021/acsomega.9b03493DOI
Kompletterande språkuppgifter
-
Språk:engelska
-
Sammanfattning på:engelska
Ingår i deldatabas
Klassifikation
-
Ämneskategori:ref swepub-contenttype
-
Ämneskategori:art swepub-publicationtype
Anmärkningar
-
Lysine-specific demethylase 1 (LSD1) is an epigenetic enzyme which regulates the methylation of Lys4 of histone 3 (H3) and is overexpressed in certain cancers. We used structures of H3 substrate analogues bound to LSD1 to design macrocyclic peptide inhibitors of LSD1. A linear, Lys4 to Met-substituted, 11-mer (4) was identified as the shortest peptide distinctly interacting with LSD1. It was evolved into macrocycle 31, which was >40 fold more potent K-i = 2.3 mu M) than 4. Linear and macrocyclic peptides exhibited unexpected differences in structure-activity relationships for interactions with LSD1, indicating that they bind LSD1 differently. This was confirmed by the crystal structure of 31 in complex with LSD1-CoREST1, which revealed a novel binding mode at the outer rim of the LSD1 active site and without a direct interaction with FAD. NMR spectroscopy of 31 suggests that macrocyclization restricts its solution ensemble to conformations that include the one in the crystalline complex. Our results provide a solid basis for the design of optimized reversible LSD1 inhibitors.
Ämnesord och genrebeteckningar
Biuppslag (personer, institutioner, konferenser, titlar ...)
-
Talibov, Vladimir O,1991-Uppsala universitet,Biokemi(Swepub:uu)vlata700
(författare)
-
Peintner, Stefan,1991-Uppsala universitet,Organisk kemi,Uppsala Univ, Dept Chem BMC, SE-75123 Uppsala, Sweden(Swepub:uu)stepe841
(författare)
-
Rhee, ClaireUppsala universitet,Institutionen för kemi - BMC(Swepub:uu)clarh368
(författare)
-
Poongavanam, VasanthanathanUppsala universitet,Organisk kemi(Swepub:uu)vaspo224
(författare)
-
Geitmann, MatthisBeactica AB, SE-75450 Uppsala, Sweden
(författare)
-
Sebastiano, Matteo RossiUppsala universitet,Organisk kemi(Swepub:uu)matse495
(författare)
-
Simon, BerndEMBL Heidelberg, Struct & Computat Biol Unit, D-69117 Heidelberg, Germany
(författare)
-
Hennig, JanoschEMBL Heidelberg, Struct & Computat Biol Unit, D-69117 Heidelberg, Germany
(författare)
-
Dobritzsch, Doreen,1972-Uppsala universitet,Biokemi(Swepub:uu)dordo526
(författare)
-
Danielson, U. Helena,Professor,1959-Uppsala universitet,Biokemi,Science for Life Laboratory, SciLifeLab(Swepub:uu)helenads
(författare)
-
Kihlberg, JanUppsala universitet,Organisk kemi(Swepub:uu)janki643
(författare)
-
Uppsala universitetOrganisk kemi
(creator_code:org_t)
Sammanhörande titlar
-
Ingår i:ACS Omega: AMER CHEMICAL SOC5:8, s. 3979-39952470-1343
Internetlänk
Hitta via bibliotek
Till lärosätets databas
- Av författaren/redakt...
-
Yang, Jie
-
Talibov, Vladimi ...
-
Peintner, Stefan ...
-
Rhee, Claire
-
Poongavanam, Vas ...
-
Geitmann, Matthi ...
-
visa fler...
-
Sebastiano, Matt ...
-
Simon, Bernd
-
Hennig, Janosch
-
Dobritzsch, Dore ...
-
Danielson, U. He ...
-
Kihlberg, Jan
-
visa färre...
- Om ämnet
-
- NATURVETENSKAP
-
NATURVETENSKAP
-
och Biologi
-
och Biokemi och mole ...
- Artiklar i publikationen
-
ACS Omega
- Av lärosätet
-
Uppsala universitet