Sökning: onr:"swepub:oai:DiVA.org:uu-435956" >
Rational Design of ...
-
Hartmann, RafaelUppsala universitet,Preparativ läkemedelskemi
(författare)
Rational Design of Azastatin as a Potential ADC Payload with Reduced Bystander Killing.
- Artikel/kapitelEngelska2020
Förlag, utgivningsår, omfång ...
-
2020-10-16
-
Wiley,2020
-
electronicrdacarrier
Nummerbeteckningar
-
LIBRIS-ID:oai:DiVA.org:uu-435956
-
https://urn.kb.se/resolve?urn=urn:nbn:se:uu:diva-435956URI
-
https://doi.org/10.1002/cmdc.202000497DOI
Kompletterande språkuppgifter
-
Språk:engelska
-
Sammanfattning på:engelska
Ingår i deldatabas
Klassifikation
-
Ämneskategori:ref swepub-contenttype
-
Ämneskategori:art swepub-publicationtype
Anmärkningar
-
Auristatins are a class of ultrapotent microtubule inhibitors, whose growing clinical popularity in oncology is based upon their use as payloads in antibody-drug conjugates (ADCs). The most widely utilized auristatin, MMAE, has however been shown to cause apoptosis in non-pathological cells proximal to the tumour ("bystander killing"). Herein, we introduce azastatins, a new class of auristatin derivatives encompassing a side chain amine for antibody conjugation. The synthesis of Cbz-azastatin methyl ester, which included the C2-elongation and diastereoselective reduction of two proteinogenic amino acids as key transformations, was accomplished in 22 steps and 0.76 % overall yield. While Cbz-protected azastatin methyl ester (0.13-3.0 nM) inhibited proliferation more potently than MMAE (0.47-6.5 nM), removal of the Cbz-group yielded dramatically increased IC50 -values (9.8-170 nM). We attribute the reduced apparent cytotoxicity of the deprotected azastatin methyl esters to a lack of membrane permeability. These results clearly establish the azastatins as a novel class of cytotoxic payloads ideally suited for use in next-generation ADC development.
Ämnesord och genrebeteckningar
Biuppslag (personer, institutioner, konferenser, titlar ...)
-
Fahrner, Raphael
(författare)
-
Shevshenko, Denys
(författare)
-
Fryknäs, MårtenUppsala universitet,Cancerfarmakologi och beräkningsmedicin(Swepub:uu)mafry516
(författare)
-
Larsson, RolfUppsala universitet,Cancerfarmakologi och beräkningsmedicin(Swepub:uu)rolflars
(författare)
-
Lehmann, Fredrik
(författare)
-
Odell, Luke R.Uppsala universitet,Preparativ läkemedelskemi(Swepub:uu)lucod220
(författare)
-
Uppsala universitetPreparativ läkemedelskemi
(creator_code:org_t)
Sammanhörande titlar
-
Ingår i:ChemMedChem: Wiley15:24, s. 2500-25121860-71791860-7187
Internetlänk
Hitta via bibliotek
Till lärosätets databas