Potent Inhibition of Nicotinamide N-Methyltransferase by Alkene-Linked Bisubstrate Mimics Bearing Electron Deficient Aromatics

Gao, YongzhiLeiden Univ, Biol Chem Grp, Inst Biol Leiden, NL-2333 BE Leiden, Netherlands. (författare)

Nicotinamide N-methyltransferase (NNMT) methylates nicotinamide (vitamin B3) to generate 1-methylnicotinamide (MNA). NNMT overexpression has been linked to a variety of diseases, most prominently human cancers, indicating its potential as a therapeutic target. The development of small-molecule NNMT inhibitors has gained interest in recent years, with the most potent inhibitors sharing structural features based on elements of the nicotinamide substrate and the S-adenosyl-L-methionine (SAM) cofactor. We here report the development of new bisubstrate inhibitors that include electron-deficient aromatic groups to mimic the nicotinamide moiety. In addition, a trans-alkene linker was found to be optimal for connecting the substrate and cofactor mimics in these inhibitors. The most potent NNMT inhibitor identified exhibits an IC50 value of 3.7 nM, placing it among the most active NNMT inhibitors reported to date. Complementary analytical techniques, modeling studies, and cell-based assays provide insights into the binding mode, affinity, and selectivity of these inhibitors.

van Haren, Matthijs J.Leiden Univ, Biol Chem Grp, Inst Biol Leiden, NL-2333 BE Leiden, Netherlands. (författare)
Buijs, NedLeiden Univ, Biol Chem Grp, Inst Biol Leiden, NL-2333 BE Leiden, Netherlands. (författare)
Innocenti, PaoloLeiden Univ, Biol Chem Grp, Inst Biol Leiden, NL-2333 BE Leiden, Netherlands. (författare)
Zhang, YuruiLeiden Univ, Biol Chem Grp, Inst Biol Leiden, NL-2333 BE Leiden, Netherlands. (författare)
Sartini, DavideUniv Politecn Marche, Dept Clin Sci, I-60131 Ancona, Italy. (författare)
Campagna, RobertoUniv Politecn Marche, Dept Clin Sci, I-60131 Ancona, Italy. (författare)
Emanuelli, MonicaUniv Politecn Marche, Dept Clin Sci, I-60131 Ancona, Italy. (författare)
Parsons, Richard B.Kings Coll London, Inst Pharmaceut Sci, London SE1 9NH, England. (författare)
Jespers, WillemUppsala universitet,Institutionen för cell- och molekylärbiologi,Leiden Acad Ctr Drug Res, Drug Discovery & Safety, NL-2333 CC Leiden, Netherlands(Swepub:uu)wilje439 (författare)
Gutiérrez-de-Terán, HugoUppsala universitet,Beräkningsbiologi och bioinformatik(Swepub:uu)hugut367 (författare)
van Westen, Gerard J. P.Leiden Acad Ctr Drug Res, Drug Discovery & Safety, NL-2333 CC Leiden, Netherlands. (författare)
Martin, Nathaniel, ILeiden Univ, Biol Chem Grp, Inst Biol Leiden, NL-2333 BE Leiden, Netherlands. (författare)
Leiden Univ, Biol Chem Grp, Inst Biol Leiden, NL-2333 BE Leiden, Netherlands.Univ Politecn Marche, Dept Clin Sci, I-60131 Ancona, Italy. (creator_code:org_t)

Ingår i:Journal of Medicinal Chemistry: American Chemical Society (ACS)64:17, s. 12938-129630022-26231520-4804

Av författaren/redakt...: Gao, Yongzhi; van Haren, Matth ...; Buijs, Ned; Innocenti, Paolo; Zhang, Yurui; Sartini, Davide; visa fler...; Campagna, Robert ...; Emanuelli, Monic ...; Parsons, Richard ...; Jespers, Willem; Gutiérrez-de-Ter ...; van Westen, Gera ...; Martin, Nathanie ...; visa färre...

Om ämnet

MEDICIN OCH HÄLSOVETENSKAP: MEDICIN OCH HÄLS ...; och Medicinska och f ...; och Läkemedelskemi

Kungliga biblioteket hanterar dina personuppgifter i enlighet med EU:s dataskyddsförordning (2018), GDPR. Läs mer om hur det funkar här.
Så här hanterar KB dina uppgifter vid användning av denna tjänst.