Sökning: onr:"swepub:oai:DiVA.org:uu-470347" >
Pharmacological tar...
Pharmacological targeting of MTHFD2 suppresses acute myeloid leukemia by inducing thymidine depletion and replication stress
-
- Bonagas, Nadilly (författare)
- Karolinska Institutet
-
- Gustafsson, Nina M. S. (författare)
- Karolinska Institutet
-
- Henriksson, Martin (författare)
- Karolinska Institutet
-
visa fler...
-
- Marttila, Petra (författare)
- Karolinska Inst, Dept Oncol Pathol, Sci Life Lab, Solna, Sweden.
-
- Gustafsson, Robert, 1988- (författare)
- Stockholms universitet,Institutionen för biokemi och biofysik,Stockholm Univ, Dept Biochem & Biophys, Stockholm, Sweden.
-
- Wiita, Elisee (författare)
- Karolinska Institutet
-
- Borhade, Sanjay (författare)
- Karolinska Inst, Dept Oncol Pathol, Sci Life Lab, Solna, Sweden.
-
- Green, Alanna C. (författare)
- Univ Sheffield, Med Sch, Dept Oncol & Metab, Weston Pk Canc Ctr, Sheffield, S Yorkshire, England.
-
- Vallin, Karl S. A. (författare)
- Karolinska Institutet
-
- Sarno, Antonio (författare)
- Karolinska Institutet
-
- Svensson, Richard (författare)
- Uppsala universitet,Institutionen för farmaci,Science for Life Laboratory, SciLifeLab
-
- Gokturk, Camilla (författare)
- Karolinska Inst, Dept Oncol Pathol, Sci Life Lab, Solna, Sweden.
-
- Pham, Therese (författare)
- Karolinska Institutet
-
- Jemth, Ann-Sofie (författare)
- Karolinska Inst, Dept Oncol Pathol, Sci Life Lab, Solna, Sweden.
-
- Loseva, Olga (författare)
- Karolinska Inst, Dept Oncol Pathol, Sci Life Lab, Solna, Sweden.
-
- Cookson, Victoria (författare)
- Univ Sheffield, Med Sch, Dept Oncol & Metab, Weston Pk Canc Ctr, Sheffield, S Yorkshire, England.
-
- Kiweler, Nicole (författare)
- Luxembourg Inst Hlth, Dept Oncol, Canc Metab Grp, Luxembourg, Luxembourg.
-
- Sandberg, Lars (författare)
- Stockholms universitet,Science for Life Laboratory (SciLifeLab),Institutionen för organisk kemi,Stockholm Univ, Dept Organ Chem, Sci Life Lab, Drug Discovery & Dev Platform, Solna, Sweden.
-
- Rasti, Azita (författare)
- Karolinska Inst, Dept Oncol Pathol, Sci Life Lab, Solna, Sweden.
-
- Unterlass, Judith E. (författare)
- Karolinska Inst, Dept Oncol Pathol, Sci Life Lab, Solna, Sweden.
-
- Haraldsson, Martin (författare)
- Karolinska Institutet
-
- Andersson, Yasmin (författare)
- KTH,Läkemedelsutveckling,Science for Life Laboratory, SciLifeLab,Royal Inst Technol, Sch Engn Sci Chem Biotechnol & Hlth, Sci Life Lab, Drug Discovery & Dev Platform, Solna, Sweden.
-
- Scaletti, Emma R. (författare)
- Stockholm University,Lunds universitet,Stockholms universitet,Institutionen för biokemi och biofysik,Lund University, Sweden,Stockholm Univ, Dept Biochem & Biophys, Stockholm, Sweden.;Lund Univ, Dept Expt Med Sci, Lund, Sweden.,Strukturell biokemi,Forskargrupper vid Lunds universitet,Structural Biochemistry,Lund University Research Groups
-
- Bengtsson, Christoffer (författare)
- Stockholms universitet,Science for Life Laboratory (SciLifeLab),Institutionen för organisk kemi,Stockholm Univ, Dept Organ Chem, Sci Life Lab, Drug Discovery & Dev Platform, Solna, Sweden.
-
- Jarvius, Malin (författare)
- Uppsala universitet,Cancerfarmakologi och beräkningsmedicin,Science for Life Laboratory, SciLifeLab
-
- Sanjiv, Kumar (författare)
- Karolinska Inst, Dept Oncol Pathol, Sci Life Lab, Solna, Sweden.
-
- Abdurakhmanov, Eldar, 1977- (författare)
- Uppsala universitet,Biokemi,Science for Life Laboratory, SciLifeLab
-
- Pudelko, Linda (författare)
- Karolinska Inst, Dept Oncol Pathol, Sci Life Lab, Solna, Sweden.
-
- Kunz, Ben (författare)
- Karolinska Inst, Dept Oncol Pathol, Sci Life Lab, Solna, Sweden.
-
- Desroses, Matthieu (författare)
- Karolinska Inst, Dept Oncol Pathol, Sci Life Lab, Solna, Sweden.
-
- Iliev, Petar (författare)
- Karolinska Institutet
-
- Färnegårdh, Katarina (författare)
- Stockholms universitet,Science for Life Laboratory (SciLifeLab),Institutionen för organisk kemi,Stockholm Univ, Dept Organ Chem, Sci Life Lab, Drug Discovery & Dev Platform, Solna, Sweden.
-
- Kramer, Andreas (författare)
- Goethe Univ, Inst Pharmaceut Chem, Frankfurt, Germany.
-
- Garg, Neeraj (författare)
- Uppsala universitet,Science for Life Laboratory, SciLifeLab
-
- Michel, Maurice (författare)
- Karolinska Institutet
-
- Häggblad, Sara (författare)
- Stockholms universitet,Science for Life Laboratory (SciLifeLab),Institutionen för biokemi och biofysik,Stockholm Univ, Dept Biochem & Biophys, Sci Life Lab, Biochem & Cellular Screening Facil, Solna, Sweden.
-
- Jarvius, Malin (författare)
- Uppsala universitet,Cancerfarmakologi och beräkningsmedicin,Science for Life Laboratory, SciLifeLab
-
- Kalderen, Christina (författare)
- Karolinska Inst, Dept Oncol Pathol, Sci Life Lab, Solna, Sweden.
-
- Jensen, Amanda Bogedahl (författare)
- Karolinska Inst, Dept Oncol Pathol, Sci Life Lab, Solna, Sweden.
-
- Almlof, Ingrid (författare)
- Karolinska Institutet
-
- Karsten, Stella (författare)
- Karolinska Institutet
-
- Zhang, Si Min (författare)
- Karolinska Inst, Dept Oncol Pathol, Sci Life Lab, Solna, Sweden.
-
- Häggblad, Maria (författare)
- Stockholms universitet,Science for Life Laboratory (SciLifeLab),Institutionen för biokemi och biofysik,Stockholm Univ, Dept Biochem & Biophys, Sci Life Lab, Biochem & Cellular Screening Facil, Solna, Sweden.
-
- Eriksson, Anders (författare)
- Karolinska Inst, Karolinska High Throughput Ctr, Dept Biosci & Nutr, Huddinge, Sweden.
-
- Liu, Jianping (författare)
- Karolinska Inst, Karolinska High Throughput Ctr, Dept Biosci & Nutr, Huddinge, Sweden.
-
- Glinghammar, Bjorn (författare)
- Karolinska Inst, Dept Med Biochem & Biophys, Sci Life Lab, Drug Discovery & Dev Platform, Solna, Sweden.
-
- Nekhotiaeva, Natalia (författare)
- Karolinska Inst, Karolinska High Throughput Ctr, Dept Biosci & Nutr, Huddinge, Sweden.
-
- Klingegård, Fredrik (författare)
- Stockholms universitet,Science for Life Laboratory (SciLifeLab),Institutionen för organisk kemi,Stockholm Univ, Dept Organ Chem, Sci Life Lab, Drug Discovery & Dev Platform, Solna, Sweden.
-
- Koolmeister, Tobias (författare)
- Karolinska Institutet
-
- Martens, Ulf (författare)
- Stockholms universitet,Science for Life Laboratory (SciLifeLab),Institutionen för biokemi och biofysik,Stockholm Univ, Dept Biochem & Biophys, Sci Life Lab, Biochem & Cellular Screening Facil, Solna, Sweden.
-
- Llona-Minguez, Sabin (författare)
- Karolinska Inst, Dept Oncol Pathol, Sci Life Lab, Solna, Sweden.
-
- Moulson, Ruth (författare)
- Karolinska Inst, Dept Oncol Pathol, Sci Life Lab, Solna, Sweden.
-
- Nordström, Helena, 1974- (författare)
- Uppsala universitet,Biokemi
-
- Parrow, Vendela (författare)
- Uppsala universitet,Cancerfarmakologi och beräkningsmedicin
-
- Dahllund, Leif (författare)
- KTH,Läkemedelsutveckling,Science for Life Laboratory, SciLifeLab,Royal Inst Technol, Sch Engn Sci Chem Biotechnol & Hlth, Sci Life Lab, Drug Discovery & Dev Platform, Solna, Sweden.
-
- Sjoberg, Birger (författare)
- Karolinska Institutet
-
- Vargas, Irene L. (författare)
- Karolinska Inst, Dept Oncol Pathol, Sci Life Lab, Solna, Sweden.
-
- Vo, Duy Duc (författare)
- Uppsala Univ, Dept Med Chem, Sci Life Lab, Uppsala, Sweden.
-
- Wannberg, Johan (författare)
- Uppsala universitet,Science for Life Laboratory, SciLifeLab,Preparativ läkemedelskemi
-
- Knapp, Stefan (författare)
- Goethe Univ, Inst Pharmaceut Chem, Frankfurt, Germany.
-
- Krokan, Hans E. (författare)
- Norwegian Univ Sci & Technol, Dept Canc Res & Mol Med, Trondheim, Norway.
-
- Arvidsson, Per, I (författare)
- Karolinska Inst, Dept Med Biochem & Biophys, Sci Life Lab, Drug Discovery & Dev Platform, Solna, Sweden.
-
- Scobie, Martin (författare)
- Karolinska Inst, Dept Oncol Pathol, Sci Life Lab, Solna, Sweden.
-
- Meiser, Johannes (författare)
- Luxembourg Inst Hlth, Dept Oncol, Canc Metab Grp, Luxembourg, Luxembourg.
-
- Stenmark, Pål (författare)
- Stockholm University,Lunds universitet,Stockholms universitet,Institutionen för biokemi och biofysik,Lund University, Sweden,Stockholm Univ, Dept Biochem & Biophys, Stockholm, Sweden.;Lund Univ, Dept Expt Med Sci, Lund, Sweden.,Strukturell biokemi,Forskargrupper vid Lunds universitet,LUCC: Lunds universitets cancercentrum,Övriga starka forskningsmiljöer,Structural Biochemistry,Lund University Research Groups,LUCC: Lund University Cancer Centre,Other Strong Research Environments
-
- Berglund, Ulrika Warpman (författare)
- Karolinska Institutet
-
- Homan, Evert J. (författare)
- Karolinska Institutet
-
- Helleday, Thomas (författare)
- Karolinska Institutet,University of Sheffield
-
visa färre...
-
Karolinska Institutet Karolinska Inst, Dept Oncol Pathol, Sci Life Lab, Solna, Sweden (creator_code:org_t)
-
et al
- 2022-02-28
- 2022
- Engelska.
-
Ingår i: NATURE CANCER. - : Springer Science and Business Media LLC. - 2662-1347. ; 3:2, s. 156-
- Relaterad länk:
-
https://doi.org/10.1...
-
visa fler...
-
https://uu.diva-port... (primary) (Raw object)
-
http://dx.doi.org/10... (free)
-
https://urn.kb.se/re...
-
https://doi.org/10.1...
-
https://urn.kb.se/re...
-
https://urn.kb.se/re...
-
http://kipublication...
-
https://lup.lub.lu.s...
-
visa färre...
Abstract
Ämnesord
Stäng
- The folate metabolism enzyme MTHFD2 (methylenetetrahydrofolate dehydrogenase/cyclohydrolase) is consistently overexpressed in cancer but its roles are not fully characterized, and current candidate inhibitors have limited potency for clinical development. In the present study, we demonstrate a role for MTHFD2 in DNA replication and genomic stability in cancer cells, and perform a drug screen to identify potent and selective nanomolar MTHFD2 inhibitors; protein cocrystal structures demonstrated binding to the active site of MTHFD2 and target engagement. MTHFD2 inhibitors reduced replication fork speed and induced replication stress followed by S-phase arrest and apoptosis of acute myeloid leukemia cells in vitro and in vivo, with a therapeutic window spanning four orders of magnitude compared with nontumorigenic cells. Mechanistically, MTHFD2 inhibitors prevented thymidine production leading to misincorporation of uracil into DNA and replication stress. Overall, these results demonstrate a functional link between MTHFD2-dependent cancer metabolism and replication stress that can be exploited therapeutically with this new class of inhibitors. Helleday and colleagues describe a nanomolar MTHFD2 inhibitor that causes replication stress and DNA damage accumulation in cancer cells via thymidine depletion, demonstrating a potential therapeutic strategy in AML tumors in vivo.
Ämnesord
- MEDICIN OCH HÄLSOVETENSKAP -- Klinisk medicin -- Cancer och onkologi (hsv//swe)
- MEDICAL AND HEALTH SCIENCES -- Clinical Medicine -- Cancer and Oncology (hsv//eng)
- NATURVETENSKAP -- Biologi -- Cellbiologi (hsv//swe)
- NATURAL SCIENCES -- Biological Sciences -- Cell Biology (hsv//eng)
Nyckelord
- enzyme
- enzyme inhibitor
- LY345899
- methylenetetrahydrofolate dehydrogenase/cyclohydrolase
- resazurin
- small interfering RNA
- TH7299
- TH9028
- TH9619
- thymidine
- unclassified drug
- uracil
- acute myeloid leukemia
- apoptosis assay
- Article
- cancer growth
- cell culture
- cell cycle assay
- cell viability assay
- chemical structure
- colony formation
- comet assay
- confocal microscopy
- crystal structure
- crystallography
- DNA damage
- DNA replication
- EC50
- flow cytometry
- gene knockdown
- genomic instability
- high throughput screening
- human
- human cell
- IC50
- physical chemistry
- plasmid
- RNA interference
- S phase cell cycle checkpoint
- surface plasmon resonance
- tumor metabolism
- Western blotting
Publikations- och innehållstyp
- ref (ämneskategori)
- art (ämneskategori)
Hitta via bibliotek
Till lärosätets databas
- Av författaren/redakt...
-
Bonagas, Nadilly
-
Gustafsson, Nina ...
-
Henriksson, Mart ...
-
Marttila, Petra
-
Gustafsson, Robe ...
-
Wiita, Elisee
-
visa fler...
-
Borhade, Sanjay
-
Green, Alanna C.
-
Vallin, Karl S. ...
-
Sarno, Antonio
-
Svensson, Richar ...
-
Gokturk, Camilla
-
Pham, Therese
-
Jemth, Ann-Sofie
-
Loseva, Olga
-
Cookson, Victori ...
-
Kiweler, Nicole
-
Sandberg, Lars
-
Rasti, Azita
-
Unterlass, Judit ...
-
Haraldsson, Mart ...
-
Andersson, Yasmi ...
-
Scaletti, Emma R ...
-
Bengtsson, Chris ...
-
Jarvius, Malin
-
Sanjiv, Kumar
-
Abdurakhmanov, E ...
-
Pudelko, Linda
-
Kunz, Ben
-
Desroses, Matthi ...
-
Iliev, Petar
-
Färnegårdh, Kata ...
-
Kramer, Andreas
-
Garg, Neeraj
-
Michel, Maurice
-
Häggblad, Sara
-
Kalderen, Christ ...
-
Jensen, Amanda B ...
-
Almlof, Ingrid
-
Karsten, Stella
-
Zhang, Si Min
-
Häggblad, Maria
-
Eriksson, Anders
-
Liu, Jianping
-
Glinghammar, Bjo ...
-
Nekhotiaeva, Nat ...
-
Klingegård, Fred ...
-
Koolmeister, Tob ...
-
Martens, Ulf
-
Llona-Minguez, S ...
-
Moulson, Ruth
-
Nordström, Helen ...
-
Parrow, Vendela
-
Dahllund, Leif
-
Sjoberg, Birger
-
Vargas, Irene L.
-
Vo, Duy Duc
-
Wannberg, Johan
-
Knapp, Stefan
-
Krokan, Hans E.
-
Arvidsson, Per, ...
-
Scobie, Martin
-
Meiser, Johannes
-
Stenmark, Pål
-
Berglund, Ulrika ...
-
Homan, Evert J.
-
Helleday, Thomas
-
visa färre...
- Om ämnet
-
- MEDICIN OCH HÄLSOVETENSKAP
-
MEDICIN OCH HÄLS ...
-
och Klinisk medicin
-
och Cancer och onkol ...
-
- NATURVETENSKAP
-
NATURVETENSKAP
-
och Biologi
-
och Cellbiologi
- Artiklar i publikationen
-
NATURE CANCER
- Av lärosätet
-
Uppsala universitet
-
Kungliga Tekniska Högskolan
-
Stockholms universitet
-
Karolinska Institutet
-
Lunds universitet