Rational antibody design for undruggable targets using kinetically controlled biomolecular probes

Several important drug targets, e.g., ion channels and G protein-coupled receptors, are extremely difficult to approach with current antibody technologies. To address these targets classes, we explored kinetically controlled proteases as structural dynamics-sensitive druggability probes in native-state and disease-relevant proteins. By using low-Reynolds number flows, such that a single or a few protease incisions are made, we could identify antibody binding sites (epitopes) that were translated into short-sequence antigens for antibody production. We obtained molecular-level information of the epitope-paratope region and could produce high-affinity antibodies with programmed pharmacological function against difficult-to-drug targets. We demonstrate the first stimulus-selective monoclonal antibodies targeting the transient receptor potential vanilloid 1 (TRPV1) channel, a clinically validated pain target widely considered undruggable with antibodies, and apoptosis-inducing antibodies selectively mediating cytotoxicity in KRAS-mutated cells. It is our hope that this platform will widen the scope of antibody therapeutics for the benefit of patients.

MEDICIN OCH HÄLSOVETENSKAP Medicinska och farmaceutiska grundvetenskaper Cell- och molekylärbiologi hsv//swe
MEDICAL AND HEALTH SCIENCES Basic Medicine Cell and Molecular Biology hsv//eng
capsaicin receptor
ion channels
antigenic determinants
trpv1
structures
activation
proteins
regions
macropinocytosis
ligands
binding
Science & Technology - Other Topics

Jungholm, O.Karolinska Institutet (författare)
Davidson, M. (författare)
Jardemark, K.Karolinska Institutet (författare)
Marcus, M. M.Karolinska Institutet (författare)
Hagglund, J. (författare)
Karlsson, A. (författare)
Karlsson, R. (författare)
Bruton, J.Karolinska Institutet (författare)
Ivarsson, N. (författare)
Srinivasa, S. P. (författare)
Cavallin, A. (författare)
Svensson, P. (författare)
Jeffries, G. D. M. (författare)
Christakopoulou, M. N. (författare)
Reymer, Anna,1983Gothenburg University,Göteborgs universitet,Institutionen för kemi och molekylärbiologi,Department of Chemistry and Molecular Biology(Swepub:gu)xreyan (författare)
Ashok, A. (författare)
Willman, G. (författare)
Papadia, D. (författare)
Johnsson, E. (författare)
Orwar, O. (författare)
Karolinska InstitutetInstitutionen för kemi och molekylärbiologi (creator_code:org_t)

Ingår i:Science Advances: American Association for the Advancement of Science (AAAS)7:162375-2548

Om ämnet

MEDICIN OCH HÄLSOVETENSKAP: MEDICIN OCH HÄLS ...; och Medicinska och f ...; och Cell och molekyl ...

Kungliga biblioteket hanterar dina personuppgifter i enlighet med EU:s dataskyddsförordning (2018), GDPR. Läs mer om hur det funkar här.
Så här hanterar KB dina uppgifter vid användning av denna tjänst.