Sökning: onr:"swepub:oai:gup.ub.gu.se/332698" >
GLP-1 metabolite GL...
GLP-1 metabolite GLP-1(9-36) is a systemic inhibitor of mouse and human pancreatic islet glucagon secretion
-
- Gandasi, Nikhil (författare)
- Gothenburg University,Göteborgs universitet,Institutionen för neurovetenskap och fysiologi, sektionen för fysiologi,Institute of Neuroscience and Physiology, Department of Physiology
-
Gao, Rui (författare)
-
- Kothegala, Lakshmi (författare)
- Gothenburg University,Göteborgs universitet,Institutionen för neurovetenskap och fysiologi, sektionen för fysiologi,Institute of Neuroscience and Physiology, Department of Physiology
-
visa fler...
-
Pearce, Abigail (författare)
-
- Santos, Cristiano, 1990 (författare)
- Gothenburg University,Göteborgs universitet,Institutionen för neurovetenskap och fysiologi, sektionen för fysiologi,Institute of Neuroscience and Physiology, Department of Physiology
-
- Acreman, Samuel (författare)
- Gothenburg University,Göteborgs universitet,Institutionen för neurovetenskap och fysiologi, sektionen för fysiologi,Institute of Neuroscience and Physiology, Department of Physiology
-
Basco, Davide (författare)
-
- Benrick, Anna, 1979 (författare)
- Gothenburg University,Göteborgs universitet,Institutionen för neurovetenskap och fysiologi, sektionen för fysiologi,Institute of Neuroscience and Physiology, Department of Physiology
-
Chibalina, Margarita V. (författare)
-
Clark, Anne (författare)
-
Guida, Claudia (författare)
-
Harris, Matthew (författare)
-
Johnson, Paul R. V. (författare)
-
Knudsen, Jakob G. (författare)
-
Ma, Jinfang (författare)
-
- Miranda, Caroline (författare)
- Gothenburg University,Göteborgs universitet,Institutionen för neurovetenskap och fysiologi, sektionen för fysiologi,Institute of Neuroscience and Physiology, Department of Physiology
-
Shigeto, Makoto (författare)
-
Tarasov, Andrei I. (författare)
-
Yeung, Ho Yan (författare)
-
Thorens, Bernard (författare)
-
- Wernstedt Asterholm, Ingrid, 1978 (författare)
- Gothenburg University,Göteborgs universitet,Institutionen för neurovetenskap och fysiologi, sektionen för fysiologi,Institute of Neuroscience and Physiology, Department of Physiology
-
Zhang, Quan (författare)
-
Ramracheya, Reshma (författare)
-
Ladds, Graham (författare)
-
- Rorsman, Patrik, 1959 (författare)
- Gothenburg University,Göteborgs universitet,Institutionen för neurovetenskap och fysiologi, sektionen för fysiologi,Institute of Neuroscience and Physiology, Department of Physiology
-
visa färre...
-
(creator_code:org_t)
- 2024
- 2024
- Engelska.
-
Ingår i: DIABETOLOGIA. - 0012-186X .- 1432-0428. ; 67:3, s. 528-546
- Relaterad länk:
-
https://gup.ub.gu.se...
-
visa fler...
-
https://doi.org/10.1...
-
visa färre...
Abstract
Ämnesord
Stäng
- Aims/hypothesis Diabetes mellitus is associated with impaired insulin secretion, often aggravated by oversecretion of glucagon. Therapeutic interventions should ideally correct both defects. Glucagon-like peptide 1 (GLP-1) has this capability but exactly how it exerts its glucagonostatic effect remains obscure. Following its release GLP-1 is rapidly degraded from GLP-1(7-36) to GLP-1(9-36). We hypothesised that the metabolite GLP-1(9-36) (previously believed to be biologically inactive) exerts a direct inhibitory effect on glucagon secretion and that this mechanism becomes impaired in diabetes.Methods We used a combination of glucagon secretion measurements in mouse and human islets (including islets from donors with type 2 diabetes), total internal reflection fluorescence microscopy imaging of secretory granule dynamics, recordings of cytoplasmic Ca2+ and measurements of protein kinase A activity, immunocytochemistry, in vivo physiology and GTP-binding protein dissociation studies to explore how GLP-1 exerts its inhibitory effect on glucagon secretion and the role of the metabolite GLP-1(9-36).Results GLP-1(7-36) inhibited glucagon secretion in isolated islets with an IC50 of 2.5 pmol/l. The effect was particularly strong at low glucose concentrations. The degradation product GLP-1(9-36) shared this capacity. GLP-1(9-36) retained its glucagonostatic effects after genetic/pharmacological inactivation of the GLP-1 receptor. GLP-1(9-36) also potently inhibited glucagon secretion evoked by beta-adrenergic stimulation, amino acids and membrane depolarisation. In islet alpha cells, GLP-1(9-36) led to inhibition of Ca2+ entry via voltage-gated Ca2+ channels sensitive to omega-agatoxin, with consequential pertussis-toxin-sensitive depletion of the docked pool of secretory granules, effects that were prevented by the glucagon receptor antagonists REMD2.59 and L-168049. The capacity of GLP-1(9-36) to inhibit glucagon secretion and reduce the number of docked granules was lost in alpha cells from human donors with type 2 diabetes. In vivo, high exogenous concentrations of GLP-1(9-36) (>100 pmol/l) resulted in a small (30%) lowering of circulating glucagon during insulin-induced hypoglycaemia. This effect was abolished by REMD2.59, which promptly increased circulating glucagon by >225% (adjusted for the change in plasma glucose) without affecting pancreatic glucagon content.Conclusions/interpretation We conclude that the GLP-1 metabolite GLP-1(9-36) is a systemic inhibitor of glucagon secretion. We propose that the increase in circulating glucagon observed following genetic/pharmacological inactivation of glucagon signalling in mice and in people with type 2 diabetes reflects the removal of GLP-1(9-36)'s glucagonostatic action.
Ämnesord
- MEDICIN OCH HÄLSOVETENSKAP -- Klinisk medicin -- Endokrinologi och diabetes (hsv//swe)
- MEDICAL AND HEALTH SCIENCES -- Clinical Medicine -- Endocrinology and Diabetes (hsv//eng)
Nyckelord
- GLP-1
- Glp1r
- Glucagon
- Glucagon receptor antagonist
- Granule docking
- Pancreatic alpha cell
- Type 2 diabetes
Publikations- och innehållstyp
- ref (ämneskategori)
- art (ämneskategori)
Hitta via bibliotek
Till lärosätets databas
- Av författaren/redakt...
-
Gandasi, Nikhil
-
Gao, Rui
-
Kothegala, Laksh ...
-
Pearce, Abigail
-
Santos, Cristian ...
-
Acreman, Samuel
-
visa fler...
-
Basco, Davide
-
Benrick, Anna, 1 ...
-
Chibalina, Marga ...
-
Clark, Anne
-
Guida, Claudia
-
Harris, Matthew
-
Johnson, Paul R. ...
-
Knudsen, Jakob G ...
-
Ma, Jinfang
-
Miranda, Carolin ...
-
Shigeto, Makoto
-
Tarasov, Andrei ...
-
Yeung, Ho Yan
-
Thorens, Bernard
-
Wernstedt Asterh ...
-
Zhang, Quan
-
Ramracheya, Resh ...
-
Ladds, Graham
-
Rorsman, Patrik, ...
-
visa färre...
- Om ämnet
-
- MEDICIN OCH HÄLSOVETENSKAP
-
MEDICIN OCH HÄLS ...
-
och Klinisk medicin
-
och Endokrinologi oc ...
- Artiklar i publikationen
-
DIABETOLOGIA
- Av lärosätet
-
Göteborgs universitet