Sökning: onr:"swepub:oai:lup.lub.lu.se:845f2f53-f401-4b3a-92f7-a555da30c821" >
Neuronal Cell Death...
-
Hansson, OskarLund University,Lunds universitet,Neurobiologi,Forskargrupper vid Lunds universitet,Neurobiology,Lund University Research Groups
(författare)
Neuronal Cell Death and Restoration in the Basal Ganglia: Implications for Huntington's and Parkinson's diseases
Förlag, utgivningsår, omfång ...
Nummerbeteckningar
-
LIBRIS-ID:oai:lup.lub.lu.se:845f2f53-f401-4b3a-92f7-a555da30c821
-
ISBN:9162850121
-
https://lup.lub.lu.se/record/42042URI
Kompletterande språkuppgifter
-
Språk:engelska
-
Sammanfattning på:engelska &svenska
Ingår i deldatabas
Klassifikation
-
Ämneskategori:dok swepub-publicationtype
-
Ämneskategori:vet swepub-contenttype
Anmärkningar
-
Huntington's disease (HD) is a hereditary neurodegenerative disorder presenting with chorea, dementia and extensive striatal neuronal death. The mechanism through which the widely expressed mutant huntingtin mediates striatal neurotoxicity is unknown. Excitotoxicity, i.e. calcium-dependent cell death induced by activation of NMDA receptors, has been hypothesized to play an important role in HD. Our aim was to investigate whether mutant huntingtin alters the susceptibility of striatal neurons to NMDA receptor-induced death in vivo. In 1996 transgenic HD mice that express the N-terminal fragment of mutant huntingtin (R6/1 and R6/2 mice) were generated. Surprisingly, we found that R6 HD mice are totally resistant to striatal lesions caused by the NMDA receptor agonist quinolinic acid, and partially resistant to the mitochondrial toxin malonate. The resistance develops gradually with age in both R6/1 and R6/2 mice, and it occurs earlier in R6/2 (155 CAG repeats) than in R6/1 (115 CAG repeats) mice. Therefore, the resistance to excitotoxins in the striatum is dependent on both the CAG repeat length and the age of the transgenic mice. However, there is a trend towards increased susceptibility to striatal excitotoxicity in very young R6/1 mice. The development of the resistance correlates with the appearance of nuclear huntingtin inclusions in R6 mice. Interestingly, NMDA receptor-induced current and calcium influx in striatal R6 HD neurons are not altered. However, R6 HD neurons have a better capacity to handle the cytoplasmic calcium overload following NMDA receptor activation. We hypothesize that the N-terminal fragment of mutant huntingtin induces a sublethal grade of excitotoxicity. This might cause an adaptation of R6 HD neurons to excitotoxic stress. In 1999 transgenic HD mice were generated that express full-length mutant huntingtin. Interestingly, we found that these mice are more susceptible to NMDA receptor-induced striatal toxicity, indicating that excitotoxicity might play an important role in HD. Parkinson's disease (PD) is a neurodegenerative disorder characterized by rigidity, tremor, bradykinesia and depletion of striatal dopamine. Transplantation of dopaminergic neurons to the striatum can efficiently reduce symptoms in PD patients. However, the majority of implanted dopamine neurons die, at least in part through apoptosis. We found that treatment with the caspase inhibitor ac-YVAD-cmk increases the survival of dopaminergic neurons grafted to hemiparkinsonian rats, and thereby significantly improves functional recovery. When ac-YVAD-cmk is combined with the lazaroid tirilazad mesylate the two drugs had an additive effect on the survival. This indicates that both caspases and free radicals are important mediators of the death of transplanted dopaminergic neurons. In addition, we showed that the calcineurin inhibitors FK506 and cyclosporin A improve the survival of grafted dopaminergic neurons. In summary, R6 HD mice develop a resistance to striatal excitotoxicity over time, even though there is a trend for increased sensitivity at early ages. HD mice expressing full-length mutant huntingtin are more susceptible to excitotoxicity in the striatum, indicating that alterations in NMDA receptor-induced death may play a major role in HD. Furthermore, we found that inhibition of caspases, lipid peroxidation, and calcineurin increase the survival of dopaminergic neurons transplanted into the striatum.
-
Popular Abstract in Swedish Basala ganglierna ligger under hjärnbarken i hjärnan och består av grupper av nervceller som är förbundna med varandra och med hjärnbarken. Till dessa grupper av nervceller hör striatum, globus pallidus, subthalamicus-kärnan och substantia nigra. Patologiska förändringar i olika delar av basala ganglierna orsakar många av de symptom som kännetecknar Huntington's och Parkinson's sjukdomar. Huntington's sjukdom (HS) är en dominant ärftlig, progressiv nervcellssjukdom som leder till ofrivilliga rörelser (chorea), demens och psykiatriska förändringar hos patienterna. I HS dör nervceller framför allt i striatum och i mindre utsträckning i cortex. Mutationen som orsakar HS består av en expanderad sträcka av återupprepade CAG trinukleotider i den första exonen av HS genen (mer än ca 36 CAG upprepningar orsakar HS). HS genen kodar för ett protein som heter huntingtin, vars funktion fortfarande är oklar. Mekanismen bakom muterat huntingtins toxiska effekter på nervcellerna i striatum är ännu okänd. Striatum har ett stort inflöde av nervtrådar från cortex, vilka frisätter den excitatoriska signalsubstansen glutamat. Man har länge trott att excitotoxicitet, dvs celldöd orsakad av överaktivering av glutamat-receptorer, samt efterföljande inflöde av calcium i cellen, kan vara en av orsakerna till cellsdöden i HS. Injektioner i striatum av quinolinsyra, vilken aktiverar en speciell typ av glutamat-receptor som heter NMDA-receptorn, orsakar skador som liknar degenerationen av nervceller i HS. Vårt mål var att undersöka om muterat huntingtin ändrar striatala nervcellers känslighet för celldöd orsakad av NMDA-receptorn. Ett viktigt framsteg i HS forskningen var när man 1996 genererade transgena HS möss, som uttrycker den första N-terminala biten av huntingtin innehållande sjukdomsmutationen (de kallas för R6/1 och R6/2 möss). Förvånande nog fann vi att dessa möss är helt resistenta mot lesioner i striatum orsakade av quinolinsyra, samt att de är delvis resistenta mot lesioner orsakade av mitokondrie-toxinet malonat. Dessutom är R6 mössen resistenta mot lesioner i striatum orsakade av NMDA, men inte av AMPA (NMDA aktiverar precis som quinolinsyra NMDA-receptorn, medan AMPA aktiverar en annan typ av glutamat-receptor - nämligen AMPA-receptorn). Resistensen mot excitotoxicitet i striatum utvecklas gradvis med åldern i R6/1 och R6/2 mössen, och den uppstår tidigare i R6/2 möss (som har 155 CAG trinukleotid upprepningar) än i R6/1 möss (som bara har 115 CAG trinukleotid upprepningar). Det verkar alltså som om resistensfenomenet är beroende både av antalet CAG upprepningar och åldern på mössen. Intressant nog så verkar det som 3 veckor gamla R6/1 möss är mer känsliga för excitoxicitet än kontrollmöss, innan de börjar bli resistenta vid 8 veckors ålder. Dessutom fann vi att resistensen mot excitotoxcitet uppkommer samtidigt som mössen utvecklar sämre rörelsekoordination och samtidigt som det bildas inklusioner (aggregat av muterat huntingtin) i cellkärnorna hos de striatala nervcellerna. Det senare tyder på att inklusioner i cellkärnan kan spela en roll i uppkomsten av resistensen. Ett viktigt kontrollexperiment visade att transgena möss som uttrycker huntingtin med en normal CAG trinukleotid upprepning (18 CAG) inte är resistenta mot quinolinsyra. Intressant nog fann vi att inflödet av joner, inklusive calcium, genom NMDA-receptorn är normalt, inte minskat som förväntat, i nervcellerna hos R6 HS mössen. Däremot har nervcellerna i R6 HS mössen en bättre förmåga att ta hand om det omfattande inflödet av calcium i cellen efter NMDA-receptor-aktivering och därmed hindra celldöd. Vi har lagt fram hypotesen att den N-terminala delen av muterat huntingtin orsakar en utdragen, men ej dödlig grad av excitotoxicitet. Denna skulle kunna orsaka en tillvänjning av R6 HS nervcellerna till excitotoxisk stress, vilket är kopplat till en uppreglering av försvarmekanismer i cellerna, bl.a. en ökad förmåga att ta hand om calcium. År 1999 genererades transgena HS möss som uttrycker hela det muterade HS proteinet med 72 CAG trinucleotidupprepningar, och alltså inte bara den N-terminala biten som i R6 mössen. Emellertid, fann vi att dessa möss är mer känsliga för skada orsakad av NMDA-receptorn (i alla fall upp till 10 månaders ålder), vilket tyder på att NMDA-receptorn kan spela en viktig roll för celldöden i HS. Denna markanta skillnad i känslighet för skada orsakad av aktivering av NMDA-receptorn mellan transgena HS möss som bara uttrycker den första N-terminala biten av muterat huntingtin (R6 möss) och de transgena möss som uttrycker hela det muterade proteinet (YAC72 möss) kan delvis förklaras av följande: (1) Sjukdomsprocessen går olika snabbt hos R6 och YAC72 möss. R6 mössen utvecklar symptom mycket snabbare än YAC72 mössen och kanske utvecklar R6 mössen därför också resistens mycket tidigare än YAC72 mössen. Intressant nog verkar mycket unga R6/1 möss vara mer känsliga för excitoxicitet precis som YAC72 mössen. (2) Resistensen korrelerar med bildandet av inklusioner i kärnan hos nervcellerna i R6 mössen. I R6 mössen bildar upp till 90% av nervcellerna inklusioner, medan inga av nervcellerna i YAC72 mössen (upp till 10 månaders ålder) har några inklusioner. (3) Olika mekanismer kan ligga bakom sjukdomsprocessen i R6 och YAC72 mössen. Exempelvis kan det vara så att trunkerat och fullängds huntingtin interagerar på olika sätt med NMDA receptor- och calcium-associerade proteiner. Dessutom fann vi att den basala nivån av calcium är förhöjd i nervcellena hos HS mössen. Ökade nivåer av calcium i cytoplasman skulle kunna störa cellsignaleringen i de striatala nervcellerna och därmed orsaka störd funktion hos nervcellerna, samt symptom hos HS mössen. Parkinsons sjukdom (PS) är en progressiv nervcellssjukdom som kännetecknas av muskelrigiditet, tremor och bradykinesi (långsamma rörelser). I PS dör nervceller i substantia nigra, vilka normalt sänder nervtrådar till striatum och frisätter signalsubstansen dopamin. Transplantat av humana dopaminproducerande nervceller till striatum kan effektivt lindra symptomen hos patienter med PS. Ett av de stora problemen med transplantation av dopaminproducerande nervceller är att mycket få nervceller överlever transplantationsprocessen. De flesta nervceller är döda inom några dagar efter transplantationstillfället. Åtminstone en del av de transplanterade cellerna dör via apoptos. Proteaser, vilka kallas för kaspaser, spelar en viktig roll vid apoptos. Vi fann att behandling av dopamincellerna före och under transplantationen med en kaspashämmare (ac-YVAD-cmk) minskar antalet celler som dör via apoptos, och därmed ökar överlevnaden av dopaminceller i transplantaten. Dessutom har de behandlade transplantaten en bättre funktionell effekt i råttor med parkinsonism. När vi kombinerade ac-YVAD-cmk med en lazaroid (anti-oxidant som hämmar lipidperoxidering) var effekten på överlevnaden hos de behandlade transplantaten ännu bättre. Detta tyder på att både kaspaser och fria radikaler är viktiga mediatorer för celldöd hos transplanterade dopaminceller. Dessutom fann vi att FK506 och cyclosporin A (båda är hämmare av calcineurin) ökar överlevnaden av transplanterade dopaminceller när de är med under preparationen och transplantationen av cellerna. Samma substanser har dock ingen effekt på dopamincellerna om man bara behandlar råttorna som får transplantaten. Sammanfattningvis fann vi att R6 HS möss utvecklar resistens mot excitotoxicitet med åldern, även om det finns än trend för ökad känsligeht hos unga R6 möss. Transgena HS möss som uttrycker hela det muterade HS proteinet är mer känsliga för NMDA receptor-inducerad celldöd, vilket tyder på att excitotoxicitet kan spela en viktig roll vid celldöden i HS. Dessutom fann vi att hämmare av kaspaser, lipidperoxidering och calcinerin ökar överlevnaden av transplanterade dopaminceller till striatum.
Ämnesord och genrebeteckningar
Biuppslag (personer, institutioner, konferenser, titlar ...)
-
NeurobiologiForskargrupper vid Lunds universitet
(creator_code:org_t)
Internetlänk
Hitta via bibliotek
Till lärosätets databas