| 1. |
|
|
| 2. |
|
|
| 3. |
- Ahmad, Amais, et al.
(author)
-
IMI – Oral biopharmaceutics tools project – Evaluation of bottom-up PBPK prediction success part 4 : Prediction accuracy and software comparisons with improved data and modelling strategies
- 2020
-
In: European journal of pharmaceutics and biopharmaceutics. - : Elsevier BV. - 0939-6411 .- 1873-3441. ; 156, s. 50-63
-
Journal article (peer-reviewed)abstract
- Oral drug absorption is a complex process depending on many factors, including the physicochemical properties of the drug, formulation characteristics and their interplay with gastrointestinal physiology and biology. Physiological-based pharmacokinetic (PBPK) models integrate all available information on gastro-intestinal system with drug and formulation data to predict oral drug absorption. The latter together with in vitro-in vivo extrapolation and other preclinical data on drug disposition can be used to predict plasma concentration-time profiles in silico. Despite recent successes of PBPK in many areas of drug development, an improvement in their utility for evaluating oral absorption is much needed. Current status of predictive performance, within the confinement of commonly available in vitro data on drugs and formulations alongside systems information, were tested using 3 PBPK software packages (GI-Sim (ver.4.1), Simcyp® Simulator (ver.15.0.86.0), and GastroPlusTM (ver.9.0.00xx)). This was part of the Innovative Medicines Initiative (IMI) Oral Biopharmaceutics Tools (OrBiTo) project.Fifty eight active pharmaceutical ingredients (APIs) were qualified from the OrBiTo database to be part of the investigation based on a priori set criteria on availability of minimum necessary information to allow modelling exercise. The set entailed over 200 human clinical studies with over 700 study arms. These were simulated using input parameters which had been harmonised by a panel of experts across different software packages prior to conduct of any simulation. Overall prediction performance and software packages comparison were evaluated based on performance indicators (Fold error (FE), Average fold error (AFE) and absolute average fold error (AAFE)) of pharmacokinetic (PK) parameters.On average, PK parameters (Area Under the Concentration-time curve (AUC0-tlast), Maximal concentration (Cmax), half-life (t1/2)) were predicted with AFE values between 1.11 and 1.97. Variability in FEs of these PK parameters was relatively high with AAFE values ranging from 2.08 to 2.74. Around half of the simulations were within the 2-fold error for AUC0-tlast and around 90% of the simulations were within 10-fold error for AUC0-tlast. Oral bioavailability (Foral) predictions, which were limited to 19 APIs having intravenous (i.v.) human data, showed AFE and AAFE of values 1.37 and 1.75 respectively. Across different APIs, AFE of AUC0-tlast predictions were between 0.22 and 22.76 with 70% of the APIs showing an AFE > 1. When compared across different formulations and routes of administration, AUC0-tlast for oral controlled release and i.v. administration were better predicted than that for oral immediate release formulations. Average predictive performance did not clearly differ between software packages but some APIs showed a high level of variability in predictive performance across different software packages. This variability could be related to several factors such as compound specific properties, the quality and availability of information, and errors in scaling from in vitro and preclinical in vivo data to human in vivo behaviour which will be explored further. Results were compared with previous similar exercise when the input data selection was carried by the modeller rather than a panel of experts on each in vitro test. Overall, average predictive performance was increased as reflected in smaller AAFE value of 2.8 as compared to AAFE value of 3.8 in case of previous exercise.
|
|
| 4. |
- Barreto Henriksson, Helena, et al.
(author)
-
Identification of Cell Proliferation Zones, Progenitor Cells and a Potential Stem Cell Niche in the Intervertebral Disc Region: A Study in Four Species.
- 2009
-
In: SPINE. - 0362-2436. ; 34:21, s. 2278-2287
-
Journal article (peer-reviewed)abstract
- STUDY DESIGN.: Descriptive experimental study in 4 different mammals. OBJECTIVE.: To investigate cell proliferation/regeneration and localize stem cells/progenitor cells within the intervertebral disc (IVD). SUMMARY OF BACKGROUND DATA.: Disc degeneration (DD) is believed to play a major role in patients with chronic lumbar pain. Lately, biologic treatment options for DD have gained increasing interest. Normal regeneration processes within the IVD and have previously been sparsely described and therefore it is of great interest to increase the knowledge about these processes. METHODS.: Detection of cell proliferations zones and label-retaining cells were done by in vivo 5-bromo-2-deoxyuridine (BrdU) labeling in 18 rabbits, killed after 4, 6, 10, 14, 28, or 56 days. Results were visualized with immunohistochemistry and fluorescence/confocal microscopy. Localization of progenitor cell were further investigated by immunohistochemistry using antibodies towards Notch1, Delta4, Jagged1, C-KIT, KI67, and Stro-1 in normal IVD from rabbits (n = 3), rats (n = 2), minipigs (n = 2), and in human degenerated IVD (n = 4). Further, flowcytometry analysis using progenitor markers were performed on additional human IVD cells (n = 3). RESULTS.: BrdU positive cells were found in comparable numbers at early and late time points in most regions of the anulus fibrosus (AF) and nucleus pulposus demonstrating slow ongoing cell proliferation. In the AF border to ligament zone (AFo) and the perichondriumregion (P) a stem cell niche-like pattern was determined (a high number of BrdU positive cells at early time points vs. only a few label retaining cells at later time points). In normal and DD tissue from the 4 investigated species progenitor cell markers were detected. CONCLUSION.: The IVD is a tissue with ongoing slow cell proliferation both in the AF and the nucleus pulposus. The stem cell niche pattern detected in AFo and P can be suggested to play a role for IVD morphology and function. These findings may be of importance for the development of biologic treatment strategies. PMID: 19755937 [PubMed - as supplied by publisher]
|
|
| 5. |
|
|
| 6. |
- Frazier-Wood, Alexis C., et al.
(author)
-
Genetic variants associated with subjective well-being, depressive symptoms, and neuroticism identified through genome-wide analyses
- 2016
-
In: Nature Genetics. - : Nature Research (part of Springer Nature). - 1061-4036 .- 1546-1718. ; 48, s. 624-
-
Journal article (peer-reviewed)abstract
- Very few genetic variants have been associated with depression and neuroticism, likely because of limitations on sample size in previous studies. Subjective well-being, a phenotype that is genetically correlated with both of these traits, has not yet been studied with genome-wide data. We conducted genome-wide association studies of three phenotypes: subjective well-being (n = 298,420), depressive symptoms (n = 161,460), and neuroticism (n = 170,911). We identify 3 variants associated with subjective well-being, 2 variants associated with depressive symptoms, and 11 variants associated with neuroticism, including 2 inversion polymorphisms. The two loci associated with depressive symptoms replicate in an independent depression sample. Joint analyses that exploit the high genetic correlations between the phenotypes (vertical bar(p) over cap vertical bar approximate to 0.8) strengthen the overall credibility of the findings and allow us to identify additional variants. Across our phenotypes, loci regulating expression in central nervous system and adrenal or pancreas tissues are strongly enriched for association.
|
|
| 7. |
|
|
| 8. |
- Hellsten, Sofie, et al.
(author)
-
Förbättrad modellering och mätning av belastningen från luftföroreningar - samverkan mellan Krondroppsnätet och MATCH-modellen
- 2010
-
Reports (other academic/artistic)abstract
- Mätningarna inom Krondroppsnätet, och modellsystemet MATCH- Sverige, används idag i den nationella miljöövervakningen av nedfall av olika luftföroreningar till skog och mark. Följande studie har utvärderat möjligheten att kombinera informationen från de två systemen och ger konkreta förslag på förbättringsmöjligheter för att skapa bättre förutsättningar för att uppnå en optimal nationell miljöövervakning samt modellering. I vissa hänseende har även andra nationella atmosfärskemiska stationsnät inkluderats i studien. När det gäller övervakningsmätnäten är det angeläget att samtliga mätstationer utrustas med enhetliga och testade nederbördsprovtagare, att beräkna våtdeposition med hjälp av mätningarna över öppet fält samt en korrektionsfaktor och att mätningarna vid fjällstationerna åter tas i drift. Vidare är det viktigt att strängprovtagare åter tas i drift för att möjliggöra uppskattningen av torrdepositionen, framför allt av föreningar som interncirkulerar i trädkronorna, såsom kväve och baskatjoner. Modellerade nederbördsmängder som tagits fram av SMHI kan eventuellt användas för att i efterhand beräkna nedfallet över öppet fält vintertid. När det gäller MATCH-modellen är det angeläget att torrdepositionen av baskatjoner åter modelleras med MATCH-Sverige, något som är möjligt nu då lufthaltsmätningar av baskatjoner återigen finns tillgängliga. Även införandet av strängprovtagare kan användas som underlag vid modelleringen av baskatjoner. Det är prioriterat att räkna om MATCH resultaten för 2005-2008 med samma höga upplösning som tidigare (11 x 11 km). Andra förbättringsmöjligheter för MATCH-modellen omfattar en omarbetning av parameteriseringen av torrdepositionen till skog, vilket skulle vara möjlig med hjälp av resultaten från mätningarna av torrdepositionen av kväve och baskatjoner med strängprovtagare. Vidare föreslås att resultaten från de olika atmosfärskemiska stationsnäten jämförs med modellvärden (MATCH och EMEP) för att få en övergripande bild av de kombinerade resultaten från samtliga mätnät i kombination med modellresultat. Inom studien har ett antal förslag till utvecklingsprojekt tagits fram som kan bidra till att förbättra både mätningar och modellering av nedfallet av luftföroreningar över Sverige.
|
|
| 9. |
- Hellsten, Sofie, et al.
(author)
-
Påverkan på atmosfäriskt nedfall och luftkvaliten i Sverige av SO2-emissioner från vulkanutbrottet på Island, 2014-2015 : Utvärdering med Krondroppsnätets mätningar och EMEP modellen
- 2017
-
Reports (other academic/artistic)abstract
- Den 31 augusti 2014 till 27 februari 2015 pågick ett vulkanutbrott på Island med utsläpp av svaveldioxid (SO2) i samma storleksordning som de dubbla antropogena utsläppen från Europa under ett år. Merparten av svavelutsläppen från vulkanen skedde under september till november 2014. Vulkanutbrottet påverkade periodvis luftkvaliteten i Sverige, framför allt under september och oktober 2014. och i synnerhet i norra Sverige som normalt har en relativt ren miljö utan större föroreningskällor.Samtliga mätplatser inom Krondroppsnätet visade förhöjda lufthalter av SO2 i september 2014 jämfört med tidigare år. Den uppmätta genomsnittliga SO2-halten i september 2014 över Sverige, var sex gånger så hög som motsvarande treårsmedelvärde för september under 2011-2013. Ökningen var störst i norra Sverige, där lufthalterna var 25 gånger högre än normalt. I södra och mellersta Sverige var ökningen betydligt mindre, ungefär 3 gånger så hög i mellersta Sverige och dubbelt så hög i södra Sverige. Spridningsmodellering med EMEP-modellen visade att över 90 % av SO2-halterna under september 2014 i norra Sverige hade sitt ursprung i SO2-emissioner från vulkanutbrottet.I likhet med lufthalterna ökade svavelnedfallet mest i norra Sverige, men för nedfallet var ökningen störst under oktober månad. Detta kan förklaras av att nederbördsmängden under oktober månad var hög. September månad karaktäriserades av en låg nederbördsmängd, varför en stor mängd av torrdepositionen av svavel från september, det vill säga den deposition som fastnar i trädkronorna, sköljdes ner med regnet och samlades in i krondroppsmätningarna under träd-kronorna först under oktober månad. Detta bidrog till att den totala svaveldepositionen (alltså mätningarna via krondropp) blev hög under oktober.Nedfallet av svavel med nederbörden (våtdepositionen) var ca tre gånger så hög under oktober 2014 över Sverige jämfört med motsvarande treårsmedelvärde för oktober under 2011-2013. Totaldepositionen som krondropp ökade ännu mer och var ca fem gånger högre. Nedfallet ökade mest i norra Sverige, där nedfallet över öppet fält ökade med 350 % och totaldepositionen som krondropp ökade drygt 1200 %. Motsvarande ökning i mellersta Sverige var 270 % för nedfallet över öppet fält och 760 % för totaldepositionen som krondropp. I södra Sverige var ökningen bara 130 % respektive 220 %. Spridningsberäkningen med EMEP-modellen visade att våtdepositions-andelen från vulkanen var mer än 80 % i vissa delar av norra Sverige, under tiden för vulkanutbrottet (september 2014 – februari 2015).Även om mätresultaten visar på kraftiga förhöjningar av SO2-halter och svavelnedfall på månads-basis, så syns effekten inte lika tydligt om man analyserar data för årsmedelvärden (hydrologiska år), framförallt inte i södra och mellersta Sverige. Detta beror framförallt på att inledningen av vulkanutbrottet (september 2014) tillfaller det hydrologiska året 2013/2014, medan återstoden av vulkanutbrottet tillfaller det hydrologiska året 2014/2015. Om man däremot analyserar data på kalenderåret 2014 så syns effekten tydligt i hela landet.Även om det antropogena svavelnedfallet och lufthalterna av SO2 minskat dramatiskt i Sverige under de senaste 30 åren, belyser den här studien vikten av att upprätthålla luftkvalitetsmätningar. Krondroppsnätets mätningar bekräftar inte bara återhämtning, utan är också ett användbart verktyg för att spåra effekterna av specifika föroreningshändelser såsom vulkaniska utsläpp av SO2.
|
|
| 10. |
- Hellsten, Sofie, et al.
(author)
-
Påverkan på atmosfäriskt nedfall och luftkvaliten i Sverige av SO2-emissioner från vulkanutbrottet på Island, 2014-2015
- 2017
-
Reports (other academic/artistic)abstract
- Den 31 augusti 2014 till 27 februari 2015 pågick ett vulkanutbrott på Island med utsläpp av svaveldioxid (SO2) i samma storleksordning som de dubbla antropogena utsläppen från Europa under ett år. Merparten av svavelutsläppen från vulkanen skedde under september till november 2014. Vulkanutbrottet påverkade periodvis luftkvaliteten i Sverige, framför allt under september och oktober 2014. och i synnerhet i norra Sverige som normalt har en relativt ren miljö utan större föroreningskällor. Samtliga mätplatser inom Krondroppsnätet visade förhöjda lufthalter av SO2 i september 2014 jämfört med tidigare år. Den uppmätta genomsnittliga SO2-halten i september 2014 över Sverige, var sex gånger så hög som motsvarande treårsmedelvärde för september under 2011-2013. Ökningen var störst i norra Sverige, där lufthalterna var 25 gånger högre än normalt. I södra och mellersta Sverige var ökningen betydligt mindre, ungefär 3 gånger så hög i mellersta Sverige och dubbelt så hög i södra Sverige. Spridningsmodellering med EMEP-modellen visade att över 90 % av SO2-halterna under september 2014 i norra Sverige hade sitt ursprung i SO2-emissioner från vulkanutbrottet. I likhet med lufthalterna ökade svavelnedfallet mest i norra Sverige, men för nedfallet var ökningen störst under oktober månad. Detta kan förklaras av att nederbördsmängden under oktober månad var hög. September månad karaktäriserades av en låg nederbördsmängd, varför en stor mängd av torrdepositionen av svavel från september, det vill säga den deposition som fastnar i trädkronorna, sköljdes ner med regnet och samlades in i krondroppsmätningarna under träd¬kronorna först under oktober månad. Detta bidrog till att den totala svaveldepositionen (alltså mätningarna via krondropp) blev hög under oktober. Nedfallet av svavel med nederbörden (våtdepositionen) var ca tre gånger så hög under oktober 2014 över Sverige jämfört med motsvarande treårsmedelvärde för oktober under 2011-2013. Totaldepositionen som krondropp ökade ännu mer och var ca fem gånger högre. Nedfallet ökade mest i norra Sverige, där nedfallet över öppet fält ökade med 350 % och totaldepositionen som krondropp ökade drygt 1200 %. Motsvarande ökning i mellersta Sverige var 270 % för nedfallet över öppet fält och 760 % för totaldepositionen som krondropp. I södra Sverige var ökningen bara 130 % respektive 220 %. Spridningsberäkningen med EMEP-modellen visade att våtdepositions¬andelen från vulkanen var mer än 80 % i vissa delar av norra Sverige, under tiden för vulkanutbrottet (september 2014 – februari 2015). Även om mätresultaten visar på kraftiga förhöjningar av SO2-halter och svavelnedfall på månads-basis, så syns effekten inte lika tydligt om man analyserar data för årsmedelvärden (hydrologiska år), framförallt inte i södra och mellersta Sverige. Detta beror framförallt på att inledningen av vulkanutbrottet (september 2014) tillfaller det hydrologiska året 2013/2014, medan återstoden av vulkanutbrottet tillfaller det hydrologiska året 2014/2015. Om man däremot analyserar data på kalenderåret 2014 så syns effekten tydligt i hela landet. Även om det antropogena svavelnedfallet och lufthalterna av SO2 minskat dramatiskt i Sverige under de senaste 30 åren, belyser den här studien vikten av att upprätthålla luftkvalitetsmätningar. Krondroppsnätets mätningar bekräftar inte bara återhämtning, utan är också ett användbart verktyg för att spåra effekterna av specifika föroreningshändelser såsom vulkaniska utsläpp av SO2. This report is only available in Swedish. English summary is available in the report.
|
|
