| 1. |
- Bäck, Marcus, et al.
(author)
-
Novel potent macrocyclic inhibitors of the hepatitis C virus NS3 protease : use of cyclopentane and cyclopentene P2-motifs
- 2007
-
In: Bioorganic & Medicinal Chemistry. - : Elsevier BV. - 0968-0896 .- 1464-3391. ; 15:22, s. 7184-7202
-
Journal article (peer-reviewed)abstract
- Several highly potent novel HCV NS3 protease inhibitors have been developed from two inhibitor series containing either a P2 trisubstituted macrocyclic cyclopentane- or a P2 cyclopentene dicarboxylic acid moiety as surrogates for the widely used N-acyl-(4R)-hydroxyproline in the P2 position. These inhibitors were optimized for anti HCV activities through examination of different ring sizes in the macrocyclic systems and further by exploring the effect of P4 substituent removal on potency. The target molecules were synthesized from readily available starting materials, furnishing the inhibitor compounds in good overall yields. It was found that the 14-membered ring system was the most potent in these two series and that the corresponding 13-, 15-, and 16-membered macrocyclic rings delivered less potent inhibitors. Moreover, the corresponding P1 acylsulfonamides had superior potencies over the corresponding P1 carboxylic acids. It is noteworthy that it has been possible to develop highly potent HCV protease inhibitors that altogether lack the P4 substituent. Thus the most potent inhibitor described in this work, inhibitor 20, displays a Ki value of 0.41 nM and an EC50 value of 9 nM in the subgenomic HCV replicon cell model on genotype 1b. To the best of our knowledge this is the first example described in the literature of a HCV protease inhibitor displaying high potency in the replicon assay and lacking the P4 substituent, a finding which should facilitate the development of orally active small molecule inhibitors against the HCV protease.
|
|
| 2. |
|
|
| 3. |
|
|
| 4. |
- Thorstensson, Fredrik, et al.
(author)
-
Synthesis of novel potent hepatitis C virus NS3 protease inhibitors : discovery of 4-hydroxy-cyclopent-2-ene-1,2-dicarboxylic acid as a N-acyl-L-hydroxyproline bioisostere
- 2007
-
In: Bioorganic & Medicinal Chemistry. - : Elsevier BV. - 0968-0896 .- 1464-3391. ; 15:2, s. 827-838
-
Journal article (peer-reviewed)abstract
- Potent tetrapeptidic inhibitors of the HCV NS3 protease have been developed incorporating 4-hydroxy-cyclopent-2-ene-1,2-dicarboxylic acid as a new N-acyl-l-hydroxyproline mimic. The hydroxycyclopentene template was synthesized in eight steps from commercially available (syn)-tetrahydrophthalic anhydride. Three different amino acids were explored in the P1-position and in the P2-position the hydroxyl group of the cyclopentene template was substituted with 7-methoxy-2-phenyl-quinolin-4-ol. The P3/P4-positions were then optimized from a set of six amino acid derivatives. All inhibitors were evaluated in an in vitro assay using the full-length NS3 protease. Several potent inhibitors were identified, the most promising exhibiting a Ki value of 1.1 nM.
|
|
| 5. |
|
|
| 6. |
|
|
| 7. |
|
|
| 8. |
|
|
| 9. |
- Nilsson, Jonas W., et al.
(author)
-
Solid-phase synthesis of libraries generated from a 4-phenyl-2-carboxy-piperazine Scaffold
- 2001
-
In: Journal of Combinatorial Chemistry. - : American Chemical Society (ACS). - 2156-8952 .- 1520-4766 .- 1520-4774. ; 3:6, s. 546-553
-
Journal article (peer-reviewed)abstract
- Strategies for finding novel structures of therapeutical interest are discussed. The rationale for the selection of the two scaffolds N4-(m-aminophenyl)-piperazine-2-carboxylic acid E and N4-(o-aminophenyl)-piperazine-2-carboxylic F is described. The synthesis of the appropriate precursors to scaffold E and F and their use in solid-phase chemistry are described. A 160-member library was produced combining these novel piperazine scaffolds with eight sulfonyl chlorides/acid chlorides and 10 amines. The compound library prepared was analyzed using LC-MS, showing the expected base peak in all wells at an average purity of 82%.
|
|
| 10. |
- Thorstensson, Anna, et al.
(author)
-
Naturvärdesbedömning av vattendrag i Blekinge län 2013. System Aqua bedömning av sju vattendrag
- 2013
-
Reports (other academic/artistic)abstract
- En naturvärdesbedömning har genomförts för sju vattendragssträckor i Blekinge län. Naturvärdesbedömningen baseras på det nationella bedömningssystemet System Aqua(Naturvårdsverket, 2001). System Aqua innefattar bedömning av vattendragens grad av naturlighet, förekomst av rariteter (arter) samt artrikedom. Dessa utgör så kallade värderingsgrunder,varav naturlighet viktas högst och artrikedom lägst. En mängd parametrar ingår i begreppen och därtill beaktas även speciella förhållanden. Grundförutsättningen för System Aqua-metoden är att vattendragen är biotopkarterade enligt föreskriven metodik (Länsstyrelsen i Jönköpings län, 2002).Resultaten av naturvärdesbedömningen visar på en stor variation bland de sju vattendragssträckorna. De slutliga bedömningarna sträcker sig från lågt till mycket högt naturvärde. Husörenbäcken och Vierydsån bedömdes ha mycket högt naturvärde, Brömsebäck-Landabäcken, Gallån, Lyckebyån och Östra Orlundsån bedömdes ha högt naturvärde och Västra Orlundsån bedömdes ha lågt naturvärde, figur 1.Figur 1. Karta Naturvärdesbedömning av vattendrag i Blekinge inklusive förekomst av ålI Lyckebyån och Östra Orlundsån förekommer ål, en akut hotad art som därmed ger högsta raritetsvärdet (5,0). Görs en naturvärdesbedömning utan att ta hänsyn till förekomst av ål, försämras slutbedömningen för Östra Orlundsån som då landar på ”måttligt”.Figur 2. Karta Naturvärdesbedömning av vattendrag i Blekinge exklusive förekomst av ålTotalt konstaterades 16 rödlistade arter i anslutning till vattendragssträckorna, varav en akut hotad (ål) och tre starkt hotade, se Tabell 3. Lyckebyån rymde flest av dessa arter (nio st.) och Västra Orlundsån inte en enda. Vattendragssträckornas grad av naturlighet varierade även den starkt. Vissa vattendrag är eller har varit kraftigt utnyttjade med omfattande ingrepp, varav rensningar och rätningar står för de vanligaste. Även ett avsevärt antal vandringshinder har noterats varav Lyckebyån och Östra Orlundsån hade störst mängd, se Bilaga 1. Värderingen av naturligheten har i två fall försvårats p.g.a. brist på aktuella undersökningar av vattenkvalitéten.Likaså har värderingen av artrikedomen påverkats av att makrofytundersökningar saknades för alla vattendragssträckor utom Lyckebyån. De enda tillgängliga uppgifterna var de mycket få kommentarer som gjordes vid biotopkarteringarna, vilket inte räcker som underlag. För parametrarna fiskfauna och bottenfauna, fanns däremot ett bättre kunskapsunderlag, eftersom elfisken och bottenfaunaundersökningar har genomförts i samtliga vattendragssträckor.
|
|
