| 11. |
- Gutiérrez-de-Terán, Hugo, et al.
(author)
-
Computational analysis of plasmepsin IV bound to an allophenylnorstatine inhibitor
- 2006
-
In: FEBS Letters. - : Wiley. - 0014-5793 .- 1873-3468. ; 580:25, s. 5910-5916
-
Journal article (peer-reviewed)abstract
- The plasmepsin proteases from the malaria parasite Plasmodium falciparum are attracting attention as putative drug targets. A recently published crystal structure of Plasmodium malariae plasmepsin IV bound to an allophenylnorstatine inhibitor [Clemente, J.C. et al. (2006) Acta Crystallogr. D 62, 246252] provides the first structural insights regarding interactions of this family of inhibitors with plasmepsins. The compounds in this class are potent inhibitors of HIV-1 protease, but also show nM binding affinities towards plasmepsin IV. Here, we utilize automated docking, molecular dynamics and binding free energy calculations with the linear interaction energy LIE method to investigate the binding of allophenylnorstatine inhibitors to plasmepsin IV from two different species. The calculations yield excellent agreement with experimental binding data and provide new information regarding protonation states of active site residues as well as conformational properties of the inhibitor complexes.
|
|
| 12. |
- Gutiérrez-de-Terán, Hugo, et al.
(author)
-
Inhibitor binding to the Plasmepsin IV aspartic protease from Plasmodium falciparum
- 2006
-
In: Biochemistry. - : American Chemical Society (ACS). - 0006-2960 .- 1520-4995. ; 45:35, s. 10529-10541
-
Journal article (peer-reviewed)abstract
- Plasmepsin IV (Plm IV) is one of the aspartic proteases present in the food vacuole of the malaria parasite Plasmodium falciparum involved in host hemoglobin degradation by the parasite. Using a series of previously synthesized plasmepsin inhibitors [Ersmark, K., et al. (2005) J. Med. Chem. 48, 6090-106], we report here experimental data and theoretical analysis of their inhibitory activity toward Plm IV. All compounds share a 1,2-dihydroxyethylene unit as the transition state mimic. They possess symmetric P1 and P1' side chains and either a diacylhydrazine, a five-membered oxadiazole ring, or a retroamide at the P2 and P2' positions. Experimental binding affinities are compared to those predicted by the linear interaction energy (LIE) method and an empirical scoring function, using both a crystal structure and a homology model for the enzyme. Molecular dynamics (MD) simulations of the modeled complexes allow a rational interpretation of the structural determinants for inhibitor binding. A ligand bearing a P2 and P2' symmetric oxadiazole which is devoid of amide bonds is identified both experimentally and theoretically as the most potent inhibitor of Plm IV. For the P2 and P2' asymmetric compounds, the results are consistent with earlier predictions regarding the mode of binding of this class of inhibitors to Plm II. Theoretical estimation of selectivity for some compounds is also reported. Significant features of the Plm IV binding pocket are discussed in comparison to related enzymes, and the results obtained here should be helpful for further optimization of inhibitors.
|
|
| 13. |
|
|
| 14. |
|
|
| 15. |
|
|
| 16. |
|
|
| 17. |
- Hugo, Martin
(author)
-
Liv och lärande i gymnasieskolan : En studie om elevers och lärares erfarenheter i en liten grupp på gymnasieskolans individuella program
- 2007
-
Doctoral thesis (other academic/artistic)abstract
- Syftet med studien är att förstå och beskriva sju elevers och tre lärares erfarenheter av skolan under deras treåriga gymnasietid tillsammans. Målet är att kunna utveckla kunskap om hur gymnasieskolan ska kunna möta behovet hos elever som lämnar grundskolan med ofullständiga betyg. Bakgrunden till studien är den snabba förändring som skett i Sveriges utbildningssystem de senaste decennierna. Från att ha varit en urvalsskola går idag mer än 99 procent av varje årskull vidare till gymnasieskolan i Sverige. Det innebär att gymnasieskolan ställts inför en betydligt svårare uppgift med nya elevgrupper och helt andra krav på det pedagogiska arbetet. Eleverna i den här studien lämnade grundskolan med ofullständiga betyg och sökte själva till en liten undervisningsgrupp på gymnasiets individuella program med inriktning mot restaurang och storkök. Det empiriska materialet består främst av forskningsintervjuer och fältanteckningar från deltagande observationer. Forskningen utgår ifrån en livsvärldsansats och en central utgångspunkt är elevernas och lärarnas erfarenheter av skolan. Resultatet visar att eleverna bär på mycket negativa erfarenheter av grundskolan som genererat en negativ inställning till skolarbete. Att få eleverna mer positivt inställda till skolarbete var en förutsättning för att lärande i kärnämnena skulle ske. Två faktorer framträder tydligt som avgörande för att de här ungdomarna upplevt gymnasietiden som meningsfull. Den första är lärares elevsyn och den relation som uppstår i mötet mellan eleven och läraren. Den andra är huruvida eleverna upplever innehållet som meningsfullt. Skolans innehåll blev meningsfullt när eleverna upplevde att lärandesituationer var på riktigt och när de samtidigt kände att innehållet var anpassat till dem, då släppte plötsligt spärrarna för dem.
|
|
| 18. |
|
|
| 19. |
|
|
| 20. |
|
|
