| 1. |
- Forsberg, Elin, et al.
(författare)
-
Treatment with Anti-HER2 Chimeric Antigen Receptor Tumor-Infiltrating Lymphocytes (CAR-TILs) Is Safe and Associated with Antitumor Efficacy in Mice and Companion Dogs
- 2023
-
Ingår i: Cancers. - : MDPI AG. - 2072-6694. ; 15:3
-
Tidskriftsartikel (refereegranskat)abstract
- Simple Summary CAR-T cells are immune cells equipped with a claw that enable them to bind cancer cells. Usually, CAR-T cells are made using immune cells from blood. Here, we tested the hypothesis that also immune cells that reside in the tumor, so called tumor-infiltrating lymphocytes, can also be modified to carry the claw. This may mean that these cells, called CAR-TILs, will be able to attack cancer cells in two ways, using the claw or binding using its normal protein on the cell surface, the so-called T cell receptor. We show that CAR-TILs can be generated, and that they can kill melanoma cells in cell culture and in mice. Finally, to prepare for clinical trials, we also assess if CAR-TILs can be safe in a human cancer patient-like model, a companion dog suffering from cancer. Our data suggest that CAR-TILs may be a way to treat patients with melanoma but human clinical trials are needed. Patients with metastatic melanoma have a historically poor prognosis, but recent advances in treatment options, including targeted therapy and immunotherapy, have drastically improved the outcomes for some of these patients. However, not all patients respond to available treatments, and around 50% of patients with metastatic cutaneous melanoma and almost all patients with metastases of uveal melanoma die of their disease. Thus, there is a need for novel treatment strategies for patients with melanoma that do not benefit from the available therapies. Chimeric antigen receptor-expressing T (CAR-T) cells are largely unexplored in melanoma. Traditionally, CAR-T cells have been produced by transducing blood-derived T cells with a virus expressing CAR. However, tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) can also be engineered to express CAR, and such CAR-TILs could be dual-targeting. To this end, tumor samples and autologous TILs from metastasized human uveal and cutaneous melanoma were expanded in vitro and transduced with a lentiviral vector encoding an anti-HER2 CAR construct. When infused into patient-derived xenograft (PDX) mouse models carrying autologous tumors, CAR-TILs were able to eradicate melanoma, even in the absence of antigen presentation by HLA. To advance this concept to the clinic and assess its safety in an immune-competent and human-patient-like setting, we treated four companion dogs with autologous anti-HER2 CAR-TILs. We found that these cells were tolerable and showed signs of anti-tumor activity. Taken together, CAR-TIL therapy is a promising avenue for broadening the tumor-targeting capacity of TILs in patients with checkpoint immunotherapy-resistant melanoma.
|
|
| 2. |
- Jonsson, Ove, et al.
(författare)
-
Pollinatörers exponering för växtskyddsmedel via pollen, nektar och luft i jordbrukslandskapet
- 2022
-
Rapport (övrigt vetenskapligt/konstnärligt)abstract
- Syftet med projekt, AirBeeSafe, var att öka kunskapen om bin och andra pollinerande insekters exponering för olika växtskyddsmedel i odlingslandskapet. Projektet utfördes i ett samarbete mellan SLU Centrum för kemiska bekämpningsmedel i miljön (CKB) och Biologiska institutionen, Lunds universitet, samt lantbrukare och biodlare. Finansiering gavs av Naturvårdsverket och det strategiska forskningsområdet BECC, Biodiversity and Ecosystem services in a Changing Climate.Under 2020 och 2021 studerades åtta lokaler i Skåne under upp till tolv veckor, fördelat på tre tidsperioder, maj till oktober. Provlokalerna valdes utifrån en gradient av jordbruksintensitet. Honungsbin (Apis mellifera) användes som modellorganism och i varje lokal placerades två bisamhällen. Prover av luft (154 st), pollen (114 st), bivävnad (65 st), och nektar (66 st) samlades in och analyserades kvantitativt för koncentrationen av upp till 108 växtskyddsmedel. För att uppskatta risker för bin och andra pollinatörer viktades de funna halterna av växtskyddsmedel med deras akuta toxicitet för honungsbin. Dessa riskindex för enskilda ämnen summerades sedan för alla substanser funna i ett prov. Insamlat pollen identifierades till växtart eller grupp.Uppmätta summahalter och riskindex för luft ökade med ökande andel åkermark i det omgivande landskapet, medan det för pollen inte fanns något sådant samband. Generellt var det ofta några få ämnen som gav ett stort utslag på riskindexet. Pollen var den matris där flest ämnen detekterades och där höga summahalter och högst riskindex förekom. Det ämne som utgjorde störst risk i pollen var insekticiden indoxakarb, följt av betydligt lägre värden för fungiciden penkonazol och insekticiderna acetamiprid och imidakloprid. Pollenidentifieringen visade att både grödor och vilda växter bidrar till risken. Iluft var herbiciden prosulfokarb och fungiciden penkonazol de mest riskfyllda ämnena. Indoxakarb var även det mest riskfyllda ämnet utifrån analysen av bivävnad, medan insekticiden tiakloprid var ett riskfyllt ämne som förekom i både bin och nektar. Indoxakarbs godkännande som växtskyddsmedel har dock gått ut (september 2022), liksom godkännandena för imidakloprid (2018) och tiakloprid (2021), så fynden av de ämnena bör minska på sikt och göra att riskbilden för bin och andra pollinatörer förändras.Riskindexen för pollen, bivävnad och nektar var statistiskt relaterade, medan riskindexet för luft var orelaterat till de tre andra matriserna. Luftprover verkar alltså kunna ge en något annan bild av riskerna för bin och andra pollinatörer än prover av de andra matriserna.I framtida övervakning av risker från växtskyddsmedel för bin och andra pollinatörer föreslås, av praktiska och etiska skäl samt med tanke på ekologisk relevans, att detta i första hand sker genom bestämning av halter i pollen insamlat av honungsbin och beräkning av riskindex baserade på akut toxicitet för honungsbin. Då riskindex baserade på lufthalter inte relaterade till riskindex baserade på pollenhalter kan man också tänka sig kompletterande mätningar av luft.Se rapporttexten för en mer detaljerad sammanfattning.
|
|
| 3. |
- Karlsson, Joakim, et al.
(författare)
-
Molecular profiling of driver events in metastatic uveal melanoma
- 2020
-
Ingår i: Nature Communications. - : Springer Science and Business Media LLC. - 2041-1723. ; 11:1
-
Tidskriftsartikel (refereegranskat)abstract
- Metastatic uveal melanoma is less well understood than its primary counterpart, has a distinct biology compared to skin melanoma, and lacks effective treatments. Here we genomically profile metastatic tumors and infiltrating lymphocytes. BAP1 alterations are overrepresented and found in 29/32 of cases. Reintroducing a functional BAP1 allele into a deficient patient-derived cell line, reveals a broad shift towards a transcriptomic subtype previously associated with better prognosis of the primary disease. One outlier tumor has ahigh mutational burden associated with UV-damage. CDKN2A deletions also occur, which are rarely present in primaries. A focused knockdown screen is used to investigate overexpressed genesassociated withcopy number gains. Tumor-infiltrating lymphocytes are in several cases found tumor-reactive, but expression of the immune checkpoint receptors TIM-3, TIGIT and LAG3 is also abundant. This study represents the largest whole-genome analysis of uveal melanoma to date, and presents an updated view of the metastatic disease. © 2020, The Author(s).
|
|
| 4. |
- Menger, Frank, et al.
(författare)
-
Review and analysis of PMT substances in water
- 2022
-
Rapport (övrigt vetenskapligt/konstnärligt)abstract
- Syftet med den här studien var att studera förekomst av persistenta, mobila organiska miljöföroreningar (PMOC) i svensk vattenmiljö med fokus på risk för förorening av dricksvatten. Kända punktkällor och råvatten för dricksvattenproduktion i Mälarens närområde provtogs och analyserades med hjälp av högupplöst masspektrometeri (HRMS). Avrinning från flygplatser (n = 2), dagvatten (n = 7), lakvatten från deponier (n = 9) avloppsvatten från reningsverk (n = 15) och råvatten för dricksvattenproduktion (n = 3) ingick i studien och analyserades med metoder speciellt anpassade för mobila (polära) ämnen. Screeningen utgick från listor av tänkbara föroreningar som tagits fram genom in silico metoder och omfattade totalt 249 ämnen. Åtta PMOCs bekräftades och 24 identifierades (preliminärt) i vatten från punktkällor och/eller dricksvatten. Varje (preliminärt) identifierad substans som upptäcktes i råvatten återfanns även i flera typer av de påverkade miljöproverna (punktkällorna). De (preliminärt) identifierade substanserna bör undersökas vidare med avseende på ursprung och förekomst i miljön samt bedömas utifrån potentiella risker för miljön och som föroreningar i dricksvatten.
|
|
| 5. |
- Moberg, Christina, et al.
(författare)
-
De unga gör helt rätt när de stämmer staten
- 2022
-
Ingår i: Aftonbladet. - 1103-9000.
-
Tidskriftsartikel (populärvet., debatt m.m.)abstract
- 1 620 forskare och lärare i forskarvärlden: Vi ställer oss bakom Auroras klimatkrav
|
|
| 6. |
- Rosendahl, Sara, et al.
(författare)
-
Lack of CCR3 leads to a skeletal phenotype only in male mice
- 2022
-
Ingår i: Biochemical and Biophysical Research Communications - BBRC. - : Elsevier BV. - 0006-291X .- 1090-2104. ; 620, s. 98-104
-
Tidskriftsartikel (refereegranskat)abstract
- We recently showed that adult male mice that lacked the C–C-chemokine receptor 3 (CCR3) exhibited disturbed bone remodeling, which resulted in a cortical bone phenotype of thin femoral cortical bone. However, it remains unknown whether this phenotype would be present during bone modeling, or it affects female mice. Here, we analyzed juvenile and adolescent CCR3-deficient mice to determine when bone modeling was affected in the absence of CCR3 signaling. To investigate whether the CCR3 bone phenotype was sex-related, we analyzed both young female and male mice, and adult females.Micro-computed tomography (μCT) and histomorphometric analyses in adolescent CCR3-deficient male mice revealed reduced cortical bone volume and thickness, and an increase in periosteal mineralization. Interestingly, no skeletal phenotype was observed in adolescent or adult female CCR3-deficient mice. Among juvenile CCR3-deficient mice, neither males nor females showed a skeletal phenotype, which indicated that bone modeling was not affected by the CCR3 deficiency.In summary, adolescent and adult male mice that lacked CCR3 receptors exhibited a cortical phenotype that was not present in female mice, probably due to an estrogen protective mechanism. Based on these and our previous results, we suggest that the importance of CCR3 in cortical bone turnover is related to sex hormones. Because only a few molecules are known to control cortical bone turnover, our novel finding that CCR3 regulated cortical bone thickness only in males suggested that CCR3 is a novel target for controlling cortical bone morphology in male individuals, and perhaps, in post-menopausal women.
|
|
