Pathway analysis: methods and perspectives

• The amount of data being generated by high throughput molecular biology experiments grows every day, both in quantity and quality. With this comes the desire to have more powerful and comprehensive methods for statistical analysis that have been developed with the nature of this data in mind.One of the lines of research that has been developed with this specific goal in mind is pathway analysis. Here, pathways are units of information that have been curated in a way that makes biological knowledge of cellular processes available in a programmatic way, and pathway analysis methods make use of this information to help understand the results of high throughput experiments.This is an exploratory thesis on the field of pathway analysis. I give a brief introduction to the field, what motivated its development, the problems it tries to solve, and some of the proposed statistical methods, together with some discussion on the implications of this type of analysis.I then present three original works on pathway analysis, each with a different perspective on the task. First, we present a more reliable null model for pathway analysis methods that use functional association networks, which results in better-calibrated statistics. Second, we show how we can combine pathway analysis methods with other statistical methods, such as survival analysis. We applied this method to a large breast cancer cohort and show that in this case pathways provide better prognostic power than individual genes. Third, we leverage concepts from information theory to design an original pathway analysis method that is very sensitive and flexible, while being practically without parameters. Together, all three papers contribute to furthering the field's usefulness and to the understanding of this type of analysis. 

• Mängden data som genereras i storskaliga molekylärbiologiska experiment ökar stadigt, både i kvantitet och kvalitet. Som en konsekvens ökar behovet av kraftfullare och mer omfattande metoder för tolkning och statistisk analys av sådan data.En forskningsmetodik som försöker lösa problem associerade med den statistiska analysen utav stora blandade biologiska datamängder är pathway-analys (från engelskans pathway; gångväg eller sekvens av steg). En biologisk eller biomedicinsk pathway är en enhet av annoterad information, som har kurerats på ett sådant sätt att den representerar tidigare biologisk kunskap. Den programmatiskt tillgängliga informationen över rimliga kopplingar i den stora datamängden kan innefatta metabola processer, cellulär lokalisering eller biokemisk funktion. Den stora mängden pathways möjliggör sedan systematisk dataintegrering och ökad förståelse utav stora datamängder från hög-kapacitets experiment.I denna avhandling beskriver vi pathway-analys genom att först ge en kort introduktion till teknikerna, vad som motiverade dess utveckling, de problem pathway-analys försöker lösa och några av de föreslagna statistiska metoderna, tillsammans med en del diskussion om implikationerna av denna typ av analys.Jag presenterar sedan tre publikationer om pathway-analys, var och en med olika perspektiv på uppgiften. Först presenterar vi en mer tillförlitlig, graf baserad, statistisk null-modell för pathway-analysmetoder som bygger på funktionella associationsnätverk, vilket resulterar i bättre kalibrerad statistik. I den andra artikeln visar vi hur vi kan kombinera pathway-analysmetodik med andra statistiska metoder, såsom överlevnadsanalys. Vi tillämpade denna metod på en stor bröstcancerkohort och visar att i detta fall ger pathways bättre prognostisk kraft än enskilda gener. I den tredje artikeln utnyttjar vi begrepp från informationsteori för att designa en förbättrad pathway-analysmetodik, som är mycket känslig och flexibel, samtidigt som den är praktiskt taget utan parametrar. Tillsammans bidrar alla tre artiklarna till att öka fältets användbarhet och förståelsen för denna typ av analys.

Subject headings

NATURVETENSKAP  -- Data- och informationsvetenskap -- Bioinformatik (hsv//swe)

NATURAL SCIENCES  -- Computer and Information Sciences -- Bioinformatics (hsv//eng)

Keyword

pathway analysis

mutual information

survival analysis

enrichment analysis

transcriptomics.

Biotechnology

Bioteknologi

Publication and Content Type

vet (subject category)

dok (subject category)